L’expression des gènes dépendant de l’hypoxie contrôle l’adaptation du micro-environnement à l’initiation, la promotion et la progression tumorale. L’objectif de l’étude était d’observer l’influence de l’hypoxie sur l’expression du récepteur aux androgènes (RA), à l’aide d’un modèle original de sphéroïdes multicellulaires obtenus à partir de cellules tumorales prostatique hormono-indépendantes.

Deux lignées d’adénocarcinome prostatique de faible sensibilité aux androgènes ont été utilisées afin de générer des sphéroïdes tumoraux multicellulaires (STM). Les conditions et la durée d’incubation conditionnaient la taille définitive des STM et le gradient d’hypoxie intrinsèque au centre des sphéroïdes. L’expression du RA était étudiée par immunohistochimie (IHC) et la sécrétion de PSA dosée dans le milieu de culture.

Le marquage IHC du RA était caractérisé par un gradient décroissant de la périphérie vers le centre des STM (moins intense en zone centrale hypoxique), correspondant à une translocation nucléaire du RA activé (Fig. 1). Ce gradient était d’autant plus marqué que la durée d’incubation en milieu hypoxique était prolongée (Fig. 2). L’hypoxie entraînait une augmentation significative de l’expression du RA à 6h de privation d’oxygène. Cette activation du RA était corrélée à une augmentation de l’activité transcriptionnelle des gènes cibles, avec notamment une sécrétion accrue de PSA (Fig. 3).

Cette démonstration faite avec un modèle original d’hypoxie proche de l’hypoxie tissulaire observée dans les tumeurs primitives, confirme le rôle fondamental de l’hypoxie intra-tumorale dans l’activation, l’augmentation d’expression et de l’activité transcriptionnelle du récepteur aux androgènes au stade de résistance à la castration.