La dose maximale tolérée (MTD) est typiquement définie à partir des observations de toxicités recueillies au premier cycle de traitement, lors des essais de phase I. En 2014, l’EORTC a émis des recommandations pour que les toxicités se produisant sur la totalité des cycles de traitement soient prises en compte pour recommander une dose pour les phases II et III. L’IPC a conduit une étude de recherche de dose multicentrique évaluant la sécurité de deux agents en combinaison dans les cancers du sein localement avancés ou métastatiques, HER2+ résistants au Trastuzumab avec activation de la voie PI3K. Vingt-quatre patientes ont été traitées à cinq niveaux de combinaisons de doses et la MTD a été déclarée à la combinaison de doses la plus élevée à partir des données de toxicité du premier cycle d’administration, sur la base d’une CRM (« Continuous Reassessment Method ») modifiée en deux dimensions inspirée des travaux de Wang et Ivanova (2005). Les données de toxicité ont été également recueillies après le cycle 1, jusqu’à 16 cycles de traitement pour deux patientes. Le but de ce travail est d’analyser l’ensemble de ces données et d’estimer les probabilités de DLT (« Dose Limiting Toxicity ») au-delà du cycle 1 pour chaque combinaison de doses.

La structure répétée de ces données a motivé l’utilisation d’un modèle logistique à intercept aléatoire. Dans cette extension du modèle logistique pour données répétées, la probabilité de DLT est estimée à partir d’une fonction de lien logistique et une intercept aléatoire suivant une loi normale est introduite. Les covariables incluses dans le modèle sont la combinaison de doses sous forme ordinale et le cycle de traitement dichotomisé (cycle 1 versus les cycles ultérieurs). Les probabilités de DLT au cycle 1 et au-delà, ainsi que pour chaque combinaison de doses, ont été estimées à l’aide de ce modèle.

Sur les quatre premiers cycles, un total de 17 DLT a été observé, dont 5 au cycle 1, 7 au cycle 2, 3 au cycle 3 et 2 au cycle 4. Trois patientes ont eu plusieurs DLT. Le modèle prédit des probabilités de DLT lors du cycle 1 proches de celles estimées par la CRM sur les données restreintes au cycle 1. L’odds ratio associé au cycle est estimé à OR=0,78 [0,20 ;3,01] et le modèle ne permet pas de conclure à un risque de DLT significativement supérieur après le premier cycle (p=0,71). On observe une tendance à l’augmentation du risque de DLT entre deux combinaisons de doses successives (OR=1,67 [0,91 ;3,05], p=0,10). La combinaison de doses 5 est la plus proche de la cible définissant la MTD (0,33), avec une probabilité de DLT estimée égale à 0,31 [0,09 ;0,68] lors du premier cycle, et égale à 0,26 [0,09 ;0,57] lors des cycles ultérieurs. L’intervalle de confiance de cette dernière estimation est plus précis, reflétant l’information plus complète apportée par l’ensemble des cycles.

Ce travail a permis l’analyse, encore peu fréquente, de données de toxicité répétées d’un essai de phase I et n’a pas montré d’augmentation majeure du risque de toxicité après le premier cycle. La principale difficulté réside dans la construction des covariables pour avoir un modèle convergent. Cette méthode présente l’avantage de prendre en compte des DLT répétées, au contraire de la TiTE-CRM (« Time-To-Event CRM »), basée sur le délai jusqu’à la première DLT et applicable si tous les patients ont un suivi complet. Cette analyse peut ainsi permettre d’appuyer le choix de dose effectué sur le cycle 1.