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Anomalies de la réparation de l’ADN et cancers gynécologiques - 28/11/17

Abnormalities of DNA repair and gynecological cancers

Doi : 10.1016/j.bulcan.2017.09.007 
Aurélie Auguste 1, , Alexandra Leary 1, 2
1 Gustave-Roussy, Inserm U981, Gynecological Tumors Translational Research Lab, 114, rue Edouard-Vaillant, B2M - p130, 94805 Villejuif, France 
2 University Paris-Saclay, Gustave Roussy Cancer Center, Department of Medical Oncology, 94805 Villejuif, France 

Aurélie Auguste, Gustave-Roussy, Inserm U981, Gynecological Tumors Translational Research Lab, 114, rue Edouard-Vaillant, B2M - p130, 94805 Villejuif, France.

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Résumé

L’activité des inhibiteurs de poly-ADP ribose polymérase (iPARP) dans les cancers de l’ovaire BRCA mutés a apporté la première démonstration du concept de létalité synthétique. De nombreuses études précliniques et cliniques ont démontré qu’une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 induisait une déficience de la voie de réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH) et engendrait une remarquable sensibilité aux inhibiteurs de PARP. Ces données ont mené à l’approbation de la première thérapie ciblée associée à un biomarqueur prédictif dans les cancers gynécologiques : depuis 2015, l’iPARP, olaparib est indiqué en traitement d’entretien après une réponse à une chimiothérapie à base de platine chez des patientes atteintes d’un cancer séreux de haut grade de l’ovaire, de la trompe ou du péritoine avec une mutation BRCA (germinale ou somatique) en rechute sensible. Des données plus récentes suggèrent que l’activité des iPARP ne soit pas limitée aux cancers de l’ovaire BRCA mutées. La préoccupation actuelle est désormais (i) de déterminer si l’utilisation des inhibiteurs de PARP peut être étendue au-delà des mutations BRCA par la mise en place de nouveaux biomarqueurs de déficience de la voie RH ; (ii) de déterminer si l’efficacité des iPARP peut être améliorée par une combinaison thérapeutique avec d’autres traitements, et (iii) de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques exploitant la déficience de la réparation d’ADN dans les cancers ovariens et les autres tumeurs gynécologiques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

The demonstration of frequent defects in the DNA damage response in high grade ovarian cancer has paved the way for a new therapeutic approach aimed at exploiting this unique vulnerability. The efficacy of poly (ADP) ribose polymerase inhibitors (PARPi) in patients with homologous recombination (HR) DNA repair deficient ovarian cancer (OC) resulting from a BRCA1/2 mutation has provided the proof of concept for synthetic lethality. Thus, olaparib is now approved by the EMA as maintenance therapy after response to a platinum regimen for patients with recurrent, platinum-sensitive, high-grade serous, BRCA1/2-mutated ovarian cancer. Furthermore, several recent trials in OC have demonstrated that the benefit of PARPi may not be limited to patients with BRCA mutations. These data, combined with genomic studies suggesting that a significant proportion of OC may harbor somatic and germline alterations in other HR genes open huge perspectives for exploiting DNA repair as a therapeutic strategy. The current priorities are to (i) determine whether new biomarkers of homologous recombination deficiency may identify the BRCA wild-type subset likely to derive benefit from PARPi; (ii) to determine whether the efficacy of PARPi can be improved by combinatorial strategies (with chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, anti-angiogenesis or DNA repair inhibitors) and (iii) to develop new approaches exploiting DNA repair deficiencies in ovarian and other gynecological tumors.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Inhibiteurs de poly-ADP ribose polymérase (PARP), Cancers gynécologiques, Réparation de l’ADN, Endommagement de l’ADN

Keywords : Poly-ADP ribose polymerase inhibitors, DNA repair, Gynaecological cancers, DNA damage


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Vol 104 - N° 11

P. 971-980 - novembre 2017 Retour au numéro
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  • Altération de la réparation de l’ADN et cancer
  • Chloé Rancoule, Alexis Vallard, Jean-Baptiste Guy, Sophie Espenel, Sylvie Sauvaigo, Claire Rodriguez-Lafrasse, Nicolas Magné
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  • Radiothérapie et biomarqueurs de la réparation de l’ADN
  • Alexis Vallard, Chloé Rancoule, Jean-Baptiste Guy, Sophie Espenel, Sylvie Sauvaigo, Claire Rodriguez-Lafrasse, Nicolas Magné

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