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Dépistage du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) et sécurisation des chimiothérapies à base de fluoropyrimidines : mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du RNPGx - 16/04/18

Dihydropyrimidine déhydrogenase (DPD) deficiency screening and securing of fluoropyrimidine-based chemotherapies: Update and recommendations of the French GPCO-Unicancer and RNPGx networks

Doi : 10.1016/j.bulcan.2018.02.001 
Marie-Anne Loriot 1, Joseph Ciccolini 2, Fabienne Thomas 3, Chantal Barin-Le-Guellec 4, Bernard Royer 5, Gérard Milano 6, Nicolas Picard 7, Laurent Becquemont 8, Céline Verstuyft 8, Céline Narjoz 1, Antonin Schmitt 9, Christine Bobin-Dubigeon 10, Alexandre Harle 11, Angelo Paci 12, Vianney Poinsignon 12, Sylvie Quaranta 2, Alexandre Evrard 13, Benjamin Hennart 14, Franck Broly 14, Xavier Fonrose 15, Claire Lafay-Chebassier 16, Anne-Sophie Wozny 17, Fadil Masskouri 18, Jean-Christophe Boyer 13, Marie-Christine Etienne-Grimaldi 6,
1 AP–HP, hôpital européen Georges-Pompidou, service de biochimie, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France 
2 AP–HM, hôpital La Timone, laboratoire de pharmacocinétique et toxicologie, 264, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille, France 
3 Laboratoire de pharmacologie, CLCC Claudius-Regaud, IUCT-Oncopole, 1, avenue Irène-Joliot-Curie, 31100 Toulouse, France 
4 CHU Bretonneau, Laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, 2, boulevard Tonnellé, 37000 Tours, France 
5 CHU Jean-Minjoz, laboratoire de pharmacologie clinique et toxicologie, 3, boulevard Alexandre-Fleming, 25030 Besançon, France 
6 Laboratoire d’oncopharmacologie, centre Antoine-Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France 
7 CHU de Limoges, service de pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance, 2, avenue Martin-Luther-King, 87000 Limoges, France 
8 Assistance publique–Hôpitaux de Paris, service de génétique moléculaire, pharmacogénétique et hormonologie, Inserm UMR S1178, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France 
9 Service pharmacie, centre Georges-François-Leclerc, 1, rue du Professeur-Mario, 21000 Dijon, France 
10 Département de biopathologie, ICO, René-Gauducheau, 44805 Nantes–Saint-Herblain, France 
11 Université de Lorraine, institut de cancérologie de Lorraine, CNRS UMR7039 CRAN, 6, avenue de Bourgogne, 54519 Vandœuvre-lès-Nancy, France 
12 Gustave-Roussy Cancer campus, service de pharmacologie, 114, rue Edouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France 
13 CHU Carémeau, laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, rue du Professeur-Debré, 30900 Nîmes, France 
14 CHU de Lille, service de toxicologie-génopathies, 2, avenue Oscar-Lambret, 59000 Lille, France 
15 CHU Grenoble-Alpes, institut de biologie et pathologie, laboratoire de pharmacologie, pharmacogénétique et toxicologie, avenue Maquis-du-Grésivaudan, 38700 La Tronche, France 
16 CHU La Milétrie, laboratoire de génétique, service de pharmacologie clinique et vigilances, 2, rue de la Milétrie, 86021 Poitiers, France 
17 Centre hospitalier Lyon-Sud, HCL, service de biochimie et biologie moléculaire, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France 
18 Centre randomisation gestion-analyse, fédération francophone de cancérologie digestive, 7, boulevard Jeanne-d’Arc, 21000 Dijon, France 

Marie-Christine Etienne-GrimaldiLaboratoire d’oncopharmacologie, centre Antoine-Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France

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Résumé

Les fluoropyrimidines restent les molécules anticancéreuses les plus prescrites dans le traitement des tumeurs solides. Elles induisent des toxicités sévères chez 10–40 % des patients et des toxicités létales chez 0,2–0,8 % des patients. Une abondante littérature a établi le lien entre un déficit enzymatique en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD, enzyme qui dégrade le 5-FU) et la survenue d’une toxicité sévère sous fluoropyrimidine. Si les déficits complets en DPD sont rares (0,1–0,5 %), les déficits partiels sont retrouvés chez 3–15 % des patients. La recherche du déficit en DPD peut être réalisée par phénotypage (mesure directe ou indirecte de l’activité enzymatique) ou par génotypage (recherche des principaux polymorphismes fonctionnels du gène DPYD). Actuellement, il n’existe pas d’obligation réglementaire pour le dépistage du déficit en DPD avant l’administration de fluoropyrimidines. Sur la base des niveaux de preuve issus de la littérature, et des pratiques actuelles, le Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique (GPCO)-UNICANCER et le Réseau National de Pharmacogénétique hospitalière (RNPGx) recommandent : (1) de rechercher un déficit en DPD avant la mise en route de tout traitement à base de 5-FU ou capécitabine ; (2) de réaliser ce dépistage par phénotypage en dosant en première intention l’uracile plasmatique (U) (éventuellement complété par le rapport dihydrouracil/U) et en y associant le génotypage des variants *2A, *13, p.D949V et HapB3 ; (3) de réduire si nécessaire la posologie en fonction du statut DPD dès la première cure et d’envisager une augmentation de dose aux cures suivantes en fonction de la tolérance. Actuellement en France, 17 laboratoires hospitaliers réalisent en routine la recherche du déficit en DPD.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Fluoropyrimidines (FU) are still the most prescribed anticancer drugs for the treatment of solid cancers. However, fluoropyrimidines cause severe toxicities in 10 to 40% of patients and toxic deaths in 0.2 to 0.8% of patients, resulting in a real public health problem. The main origin of FU-related toxicities is a deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), the rate-limiting enzyme of 5-FU catabolism. DPD deficiency may be identified through pharmacogenetics testing including phenotyping (direct or indirect measurement of enzyme activity) or genotyping (detection of inactivating polymorphisms on the DPYD gene). Approximately 3 to 15% of patients exhibit a partial deficiency and 0.1 to 0.5% a complete DPD deficiency. Currently, there is no regulatory obligation for DPD deficiency screening in patients scheduled to receive a fluoropyrimidine-based chemotherapy. Based on the levels of evidence from the literature data and considering current French practices, the Group of Clinical Pharmacology in Oncology (GPCO)-UNICANCER and the French Network of Pharmacogenetics (RNPGx) recommend the following: (1) to screen DPD deficiency before initiating any chemotherapy containing 5-FU or capecitabine; (2) to perform DPD phenotyping by measuring plasma uracil (U) concentrations (possibly associated with dihydrouracil/U ratio), and DPYD genotyping (variants *2A, *13, p.D949V, HapB3); (3) to reduce the initial FU dose (first cycle) according to DPD status, if needed, and further, to consider increasing the dose at subsequent cycles according to treatment tolerance. In France, 17 public laboratories currently undertake routine screening of DPD deficiency.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Fluoropyrimidine, 5-Fluorouracile, Capécitabine, Dihydropyrimidine déshydrogénase, DPYD, Dépistage, Toxicité, Recommandation, Pharmacogénétique

Keywords : Fluoropyrimidine, 5Fluorouracil, Capecitabine, Dihydropyrimidine dehydrogenase, DPYD, Screening, Toxicity, Recommendation, Pharmacogenetics


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Vol 105 - N° 4

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