L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) concerne 1 % des femmes avant l’âge de 40 ans. Elle peut-être secondaire à une déplétion du stock folliculaire, une atrésie accélérée, ou une anomalie de la maturation folliculaire. Malgré la connaissance croissante des étiologies génétiques, 80 % des cas sont idiopathiques. Des gènes codant des protéines de la superfamille du TGFβ (BMP15, GDF9) sont impliqués dans cette pathologie et les modèles animaux Bmpr1a^−/− et Bmpr1b^−/− (Bone Morphogenetic Protein Receptor) présentent une IOP. Ces gènes codent des récepteurs transmembranaires à activité sérine-thréonine kinase exprimés dans les cellules de la granulosa des follicules en croissance. Ils jouent un rôle crucial dans la fertilité.

Un Whole Exome Sequencing a été réalisé chez 69 patientes caucasiennes en IOP sans étiologie connue. Les variants rares identifiés ont été soumis à une analyse fonctionnelle.

Chez trois patientes en aménorrhée secondaire, nous avons caractérisé des mutations des gènes BMPR1A et BMPR1B. Ces mutations faux-sens, localisées dans le domaine kinase des récepteurs sont prédites délétères in silico. À partir de l’analyse cristallographique de BMPR1B, nous avons modélisé les mutations et montré qu’elles génèrent d’importantes modifications conformationnelles qui déstabilisent la protéine. Nous avons étudié la signalisation de ces récepteurs : phosphorylation des protéines SMAD, mesure de leur activité transcriptionnelle et de l’expression de gènes cibles tels que Id2 et Id3 (Inhibitor of Differentiation).

Nous apportons pour la première fois des données originales montrant l’implication des anomalies génétiques de BMPR1A et BMPR1B dans l’IOP.