Des mutations germinales inactivatrices d’ARMC5 sont impliquées dans l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS). Chez les patients opérés pour syndrome de Cushing un taux de mutation de 55 % a été rapporté. L’étude de formes caractéristiques d’HMBS rapporte un taux de mutation de plus de 80 % dans les formes clairement familiales et 22 % dans les formes sporadiques au diagnostic du cas index. Le but de l’étude est de déterminer la fréquence et la nature des mutations d’ARMC5 dans une large population d’HMBS.

Au total, 425 patients recrutés dans des centres français et européens (réseaux COMETE et ENSAT) ont été séquencés par Sanger ou NGS ciblé. Le caractère pathogène est déterminé par l’analyse bioinformatique et pour certains variants par des études fonctionnelles.

La fréquence des mutations d’ARMC5 est de 18 %. Ces mutations se répartissent sur toute la séquence d’ARMC5 sans hotspot identifié. Toutefois, certains acides aminés peuvent être le siège de plusieurs altérations, parfois récurrentes (R315, P721, R898). L’exon 6 est le plus fréquemment muté (35 %), suivi par les exons 3 (24 %), 1 (17 %), et 4 (16 %). Les variants correspondent pour 50 % à des mutations faux-sens et pour 30 % à des mutations non-sens.

Un taux de mutation de 18 % est retrouvé sur une large série de patients non sélectionnés permettant une cartographie des anomalies d’ARMC5. L’étude des corrélations génotype/phénotype permettra de progresser dans l’identification de sous types cliniques et génétiques et de mieux définir les critères diagnostiques des formes modérées non opérées qui ne sont pas actuellement univoques.