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Is the isonicotinoyl radical generated during activation of isoniazid by MnIII-pyrophosphate? - 22/03/08

Michel Nguyen, Catherine Claparols, Jean Bernadou , Bernard Meunier
Laboratoire de chimie de coordination du CNRS, 205, route de Narbonne, 31077 Toulouse cedex 4, France 

*Correspondence and reprints

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Abstract

The antituberculosis drug isoniazid (INH) is quickly oxidised by stoichiometric amounts of manganese(III)-pyrophosphate and the following products were identified: isonicotinic acid 1, isonicotinamide 2 and isonicotinaldehyde 3, the acid being the major product. The oxidation of INH with MnIII-pyrophosphate was carried out in either H216O, or H218O or D2O and under varied atmosphere composition (argon, air, O2 or 18O2). LC-MS analyses of isotope incorporation suggest the simultaneous presence of two competitive pathways leading to the formation of acid 1, with the isonicotinoyl radical as a common intermediate. One route is oxygen-dependent and the other is water-dependent. Analyses of isotope incorporation in amide 2 and aldehyde 3 also support this mechanism.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Utilisé en quantité stœchiométrique, le pyrophosphate de manganèse(III) oxyde très efficacement l'isoniazide (INH), un antibiotique antituberculeux, avec formation d'acide isonicotinique 1, d'isonicotinamide 2 et d'isonicotinaldéhyde 3, l'acide étant le produit majoritaire. L'oxydation de l'INH par le pyrophosphate de manganèse(III) a été effectuée à la fois dans H216O, H218O ou D2O, sous différentes compositions d'atmosphère (argon, air, O2 ou 18O2). Les expériences isotopiques réalisées en présence de H218O et/ou 18O2 ont montré l'existence de deux voies compétitives, oxygéno-dépendante et aqua-dépendante, conduisant à l'acide 1, ces deux voies comportant un intermédiaire commun, le radical isonicotinoyle. L'une de ces voies est oxygéno-dépendante, tandis que l'autre est aqua-dépendante. Les résultats d'incorporation isotopique observés pour l'amide 2 et l'aldéhyde 3 sont en accord avec ce schéma réactionnel.

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Keywords : tuberculosis, isoniazid, oxidative activation, MnIII-pyrophosphate, isonicotinoyl radical

Mots-clé : tuberculose, isoniazide, oxydation, MnIII-pyrophosphate, radical isonicotinoyl


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Vol 5 - N° 4

P. 325-330 - avril 2002 Retour au numéro
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