Modulation allostérique négative des récepteurs GABA-A à l’origine des convulsions induites par le tramadol ? Une étude par tomographie par émission de positons et 11C-flumazenil chez le rat - 27/04/19
, C. Lagard 2, L. Chevillard 2, J. Callebert 1, 2, H. Liang 2, P. Risède 2, N. Tournier 3, B. Mégarbane 1, 2
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Résumé |
Objectif |
En plus d’un syndrome opioïde, les intoxications par le tramadol peuvent entraîner des convulsions, généralement incluses dans le syndrome sérotoninergique parfois associé [1]. Cependant, l’hypothèse sérotoninergique semble aujourd’hui exclue [1]. D’autres voies de neurotransmissions ont été évoquées (dopaminergique, opioïdergique, histaminergique, GABAergique) mais à ce jour seul le prétraitement par le diazépam (agoniste des récepteurs GABA-A) permet expérimentalement de prévenir la survenue de convulsions sur un modèle de rats traités par une dose convulsivante (75mg/kg intrapéritonéal [i.p]) de tramadol [1, 2, 3]. Le diazépam ayant par lui-même une action anti-convulsivante non spécifique, l’objectif de ce travail était de déterminer si le tramadol interagissait spécifiquement avec les récepteurs GABA-A centraux en utilisant le radiotraceur 11C-flumazenil couplé à l’imagerie par tomographie à émission de positons (TEP).
Méthodes |
Les expériences ont été effectuées chez des rats mâles Sprague–Dawley. Expérimentation 1 : les rats étaient randomisés en 3 groupes (n=5) pour recevoir soit le solvant (groupe contrôle), soit du tramadol 25mg/kg i.p, soit du tramadol 75mg/kg i.p. Ils recevaient 15 minutes après une injection par voie intraveineuse (i.v) de 11C-flumazenil suivie d’une acquisition TEP de 60minutes. Expérimentation 2 : les rats (n=6) recevaient dans un premier temps une injection par voie intraveineuse de 11C-flumazenil. Une acquisition TEP était alors réalisée. À 30 minutes, les rats étaient randomisés en 3 groupes (n=2) pour recevoir soit diazépam 1mg/kg (i.v), soit tramadol 1mg/kg i.v, soit tramadol 25mg/kg i.v. Modélisation : la fixation du 11C-flumazenil sur le récepteur GABA-A était évaluée de manière régionale par le BPND (densité maximale de récepteurs pour le radiotraceur/affinité des récepteurs pour ce radiotraceur) par une modélisation neuropharmacocinétique de type SRTM. Statistiques : les BPND étaient comparés en utilisant une ANOVA à un facteur suivie d’une comparaison de Bonferroni.
Résultats |
Expérimentation 1 : en comparaison avec le groupe contrôle, le prétraitement par tramadol à 25 ou 75mg/kg induisait une diminution du BPND notamment dans les régions cérébrales corticales riches en récepteurs GABA-A. En comparant les deux groupes traités, cette diminution apparaissait dose dépendante. Expérimentation 2 : l’administration du diazépam (agoniste GABA-A) entraînait un déplacement de la radioactivité dans l’ensemble des régions cérébrales. L’administration de tramadol quel qu’en soit la dose n’entraînait pas de modification de la cinétique de la radioactivité du 11C-flumazenil.
Conclusion |
Le tramadol, chez le rat, semblait interagir spécifiquement avec le système GABAergique de manière dose dépendante. Cette interaction survenait en dehors de toute convulsion, la dose de 25mg/kg i.p étant une dose analgésique. Le mécanisme de cette interaction ne passait par une fixation spécifique du tramadol sur le site de fixation des benzodiazépines (également site de fixation du 11C-flumazenil).
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Vol 31 - N° 2S
P. S53 - mai 2019 Retour au numéro
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