La FDA a accordé en août 2018 le statut de « Breakthrough Designation » au LOXO-292, un inhibiteur du RET hautement sélectif, pour le traitement des CBNPC présentant une fusion du gène RET et d’après des données initiales de l’étude LIBRETTO-001 de phase 1/2 (NCT03157128).

Des patients atteints de tumeurs solides avancées avec une altération du gène RET, y compris des CBNPC présentant un gène de fusion RET, ont été inclus dans l’essai. Le LOXO-292 était pris par voie orale selon un cycle de 28jours (avec la dose de 160mg deux fois par jour, établie dans la partie phase 1 de l’étude). Durant la phase 2, les patients ont été inclus au sein de 6 cohortes en fonction du type de tumeur, du type d’altération du gène RET et des traitements antérieurs. Le taux de réponse objective (TRO) était l’objectif principal de l’étude. Les objectifs secondaires incluaient la durée de réponse (DdR), le TRO et la DdR au niveau cérébral, ainsi que la survie sans progression (SSP) et la tolérance.

Au total 253 patients atteints d’un CBNPC présentant un gène de fusion RET ont été traités. Le premier groupe de patient analysé (PAS) pour l’enregistrement du LOXO-292 regroupe les 105 premiers patients inclus dans l’essai et qui avaient été précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine. Parmi les patients du PAS, l’ORR évalué par l’investigateur était de 68 % (n=71/105, 2 PR en attente de confirmation). Le taux de réponse n’était pas différent selon le type de traitement antérieur reçu (ex : anti-PD-1/PD-L1, inhibiteurs multikinases). La DdR médiane était de 20,3 mois avec un suivi médian de 8 mois. Le TRO intracrânien était de 91 % (n=10/11 : 2 réponses complètes confirmées, 8 RP confirmées) chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l’inclusion. Chez les patients atteints d’un CBNPC présentant un gène de fusion RET et naïfs de tout traitement, le TRO était de 85 % (n=29/34, 7 RP en attente de confirmation). La plupart des évènements indésirables rapportés étaient de faible grade et non reliés au LOXO-292. Seuls 9 patients sur 531 (1,7 %) ont interrompu le LOXO-292 en raison d’un évènement indésirable relié au traitement.

Le LOXO-292 a une activité antitumorale remarquable chez les patients atteints d’un CBNPC présentant un gène de fusion RET et a été bien toléré. Une demande d’autorisation de mise sur le marché pour cette molécule est planifiée cette année.