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Cepharanthine attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury by reducing NLRP3 inflammasome-induced inflammation and oxidative stress via inhibiting 12/15-LOX signaling - 30/05/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110151 
Jie Zhao a, Xiangyu Piao a, Yue Wu b, Shanshan Liang c, Fang Han d, Qian Liang a, Shujuan Shao e, , Dewei Zhao b,
a Department of Neurology, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, People’s Republic of China 
b Department of Orthopedics, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, People’s Republic of China 
c Key Laboratory of Biomarker High Throughput Screening and Target Translation of Breast and Gastrointestinal Tumor, Department of Oncology, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, People’s Republic of China 
d Department of Radiology, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, People’s Republic of China 
e Key Laboratory of Proteomics, Dalian Medical University, Dalian 116044, People’s Republic of China 

Corresponding author at: Department of Orthopedics, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, 6 Jiefang Street, Dalian 116001, People’s Republic of ChinaDepartment of OrthopedicsAffiliated Zhongshan Hospital of Dalian University6 Jiefang StreetDalian116001People’s Republic of China⁎⁎Corresponding author at: Key Laboratory of Proteomics, Dalian Medical University, 9 West Section, South Lvshun Road, Dalian 116044, People’s Republic of ChinaKey Laboratory of ProteomicsDalian Medical University9 West SectionSouth Lvshun RoadDalian116044People’s Republic of China

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Highlights

Cepharanthine inhibits microglia activation in tMCAO-induced brain.
Cepharanthine inhibits NLRP3 inflammasome-induced inflammation.
Cepharanthine decreases M1 microglia-regulated IL-1β and IL-18 production.
Cepharanthine reduces cerebral I/R-induced oxidative stress.
Cepharanthine suppresses cerebral I/R-induced 12/15-LOX signaling.

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Abstract

Cepharanthine (CEP) is a potential candidate for treatment of cerebral ischemia/reperfusion (I/R) injury, due to its anti-inflammatory and anti-oxidative properties. To investigate the effect of CEP on cerebral I/R injury, we established a mouse model of transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) and a microglia cell model of oxygen and glucose deprivation/reoxygenation (OGD/R). Administration of CEP attenuated neurological deficits, reduced infarct volume and edema, and decreased microglia activation in MCAO mice. Immunofluorescence staining showed an up-regulation in NLR Family Pyrin Domain Containing 3 (NLRP3) immunoreactivity in Iba1-labled microglia together with total Iba1 and NLRP3 expression in the brain following tMCAO, while down-regulated by CEP treatment. In both tMCAO-induced mice and OGD/R-treated BV-2 cells, CEP exhibited dose-dependent inhibition on the expression of NLRP3, ASC and cleaved caspase-1. Importantly, CEP attenuated tMCAO or OGD/R-induced overproduction of M1 microglia-regulated pro-inflammation cytokines IL-1β and IL-18, suggesting that CEP might involve in suppressing microglia polarization to M1 phenotype in vivo and in vitro. Moreover, CEP dose-dependently inhibited tMCAO-induced arachidonate 15 lipoxygenase (ALOX15) together with Iba1-labled microglia. The subsequent ALOX15-mediated oxidative stress was decreased by CEP treatment in vivo and in vitro, as evidenced by reduced ROS generation and MDA level, and increased SOD activity. Taken together, we demonstrate that CEP attenuates cerebral I/R injury probably by inhibiting microglia activation and NLRP3 inflammasome-induced inflammation and reducing oxidative stress via suppressing 12/15-LOX signaling.

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Abbreviation : CEP, I/R, tMCAO, OGD/R, NLRP3, ASC, IL, ALOX15, CNS, BBI, LPS, MCA, MCAO, ROS, TTC, NDGA, HETE, Iba-1, DAPI, DCFH-DA, SOD, MDA, ANOVA

Keywords : cepharanthine, ischemia/reperfusion, microglia, NLRP3-inflammasome, oxidative stress, 12/15-LOX


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Vol 127

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