La toxicité hépatique du paracétamol est liée à la formation d’un métabolite réactif, la N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), produit par une voie métabolique minoritaire dépendante du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1). À dose toxique, les capacités de neutralisation du NAPQI par le gluthation sont dépassées, entrainant une cytolyse et une nécrose hépatocytaire dose-dépendante. Les sujets carencés en glutathion peuvent également présenter des signes de toxicité hépatique après ingestion de paracétamol à dose thérapeutique. La dose de paracétamol considérée comme entraînant un risque d’intoxication grave au paracétamol, et donc justifiant l’administration de N-acétyl cystéine, est variable selon les pays. En France, elle est de 125mg/kg. Cependant, les répercussions de l’ingestion de telle dose sur le bilan hépatique et sur le risque de cytolyse sont très variables selon les patients intoxiqués. Malgré l’ingestion de doses massives et réitérées, certains patients semblent être naturellement protégés de la toxicité du paracétamol. Une meilleure connaissance de ces patients et des facteurs qui les protègent permettrait peut-être d’améliorer la prise en charge des cas graves.

Nous relatons ici le cas d’une patiente dépressive et épileptique, multirécidiviste d’intoxications volontaires par le paracétamol (environ 10 intoxications par an depuis 2006 avec ingestion de 8 à 10 grammes de paracétamol en moyenne). Cette patiente suivie en milieu psychiatrique depuis de nombreuses années présente par ailleurs des antécédents d’alcoolisme chronique donc des facteurs de vulnérabilité concernant le risque de toxicité hépatique et indique lors de certains de ces passages aux urgences, un « besoin » de consommer le paracétamol comme une « drogue ».

Les concentrations plasmatiques mesurées en moyenne 2 à 4h après l’ingestion varient de 80 à plus de 200mg/l et les demi-vies d’élimination estimées grâce à la seconde mesure se situent entre 2 et 3heures, pour les intoxications les plus anciennes comme pour les plus récentes. Les bilans hépatiques ne sont jamais perturbés avec des variations pour les Gamma GT (gamma-glutamyltranspeptidase), les ASAT (aspartate aminotransférase) et les et ALAT (alanine aminotransférase) se situant toujours dans les valeurs standards et des phosphatases alcalines parfois légèrement augmentées.

L’absence de toxicité aiguë et chronique du paracétamol chez cette patiente peut s’expliquer par un possible statut génétique de métaboliseur ultra-lent pour le CYP2E1 ou par une capacité de détoxification accrue du NAPQI par le glutathion [1 J Pharmacol Exp Ther 2018 ;  367 (1) : 95-100

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La détermination du statut génétique de cette patiente serait probablement très utile à la compréhension des facteurs pouvant protéger de la toxicité du paracétamol. Ceci d’autant plus que les sujets alcooliques présentent, en principe, une toxicité accrue du paracétamol par une probable potentialisation du métabolisme du paracétamol en un métabolite réactif via le CYP2E1 [2 Toxicology 1995 ;  105 (2–3) : 217-224

Cliquez ici pour aller à la section Références], ce qui n’est pas le cas ici.