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Centromeric chromatin integrity is compromised by loss of Cdk5rap2, a transcriptional activator of CENP-A - 16/04/21

Doi : 10.1016/j.biopha.2021.111463 
Xidi Wang a, b, Jesusa L. Rosales b, Xu Gao a, , Ki-Young Lee b,
a Department of Biochemistry & Molecular Biology, Harbin Medical University, Harbin, China 
b Department of Cell Biology & Anatomy, Arnie Charbonneau Cancer and Alberta Children’s Hospital Research Institutes, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, AB, Canada 

Corresponding author.⁎⁎Correspondence to: Department of Cell Biology and Anatomy, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, AB, T2N 4N1, Canada.Department of Cell Biology and Anatomy, Cumming School of Medicine, University of CalgaryCalgaryABT2N 4N1Canada

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Abstract

Centromeres are chromosomal loci where kinetochores assemble to ensure faithful chromosome segregation during mitosis. CENP-A defines the loci by serving as an epigenetic marker that recruits other centromere components for a functional structure. However, the mechanism that controls CENP-A regulation of centromeric chromatin integrity remains to be explored. Separate studies have shown that loss of CENP-A or the Cdk5 regulatory subunit associated protein 2 (Cdk5rap2), a key player in mitotic progression, triggers the occurrence of lagging chromosomes. This prompted us to investigate a potential link between CENP-A and Cdk5rap2 in the maintenance of centromeric chromatin integrity. Here, we demonstrate that loss of Cdk5rap2 causes reduced CENP-A expression while exogenous Cdk5rap2 expression in cells depleted of endogenous Cdk5rap2 restores CENP-A expression. Indeed, we show that Cdk5rap2 is a nuclear protein that acts as a positive transcriptional regulator of CENP-A. Cdk5rap2 interacts with the CENP-A promoter and upregulates CENP-A transcription. Accordingly, loss of Cdk5rap2 causes reduced level of centromeric CENP-A. Exogenous CENP-A expression partially inhibits the occurrence of lagging chromosomes in Cdk5rap2 knockdown cells, indicating that lagging chromosomes induced by loss of Cdk5rap2 is due, in part, to loss of CENP-A. Aside from manifesting lagging chromosomes, cells depleted of Cdk5rap2, and thus CENP-A, show increased micronuclei and chromatin bridge formation. Altogether, our findings indicate that Cdk5rap2 serves to maintain centromeric chromatin integrity partly through CENP-A.

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Graphical Abstract




ga1

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Highlights

Cdk5rap2 acts as a positive transcriptional regulator of CENP-A.
Lagging chromosomes induced by loss of Cdk5rap2 is due to loss of CENP-A.
Cdk5rap2 serves to maintain centromeric chromatin integrity through CENP-A.

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A list of abbreviations : Cdk5rap2, CENP-A, PCM, SMC, CM2, EMEM, FBS, DMEM

Keywords : Cell cycle, Cdk5rap2, CENP-A


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