Depuis maintenant 10 ans et le développement des anticorps anti-PCSK9, les biothérapies sont apparues comme une nouvelle option thérapeutique pour le traitement des hypercholestérolémies sévères en complément des statines et de l’ezetimibe.

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) est une pro-convertase qui est majoritairement exprimée et sécrétée par le foie. Une fois dans la circulation sanguine, PCSK9 agit comme un inhibiteur endogène du LDLR en se liant à son domaine extra-membranaire. Les anticorps monoclonaux humains (alirocumab & evolocumab) bloquent l’action de PCSK9 et entraînent une baisse du LDL cholestérol (LDL-C) de l’ordre de 50 % avec une diminution des événements cardiovasculaires. Récemment, une nouvelle approche d’inhibition de l’expression hépatique de PCSK9 par siRNA a été développée avec l’inclisiran. Cette molécule présente l’avantage d’une fréquence d’injection moindre (1 injection/6 mois vs /15jours pour les anticorps), mais son profil de safety vis-à-vis de l’inhibition intra-cellulaire de PCSK9 mérite d’être précisée.

Comme pour PCSK9, les études de randomisation Mendélienne ont démontré que l’inhibition génétique d’ANGPTL3 (Angiopoïteine like 3) était bénéfique sur le plan cardiovasculaire. Un anticorps monoclonal bloquant l’action d’ANGPTL3 (evinacumab) réduit les concentrations de LDL-C mais aussi de triglycérides. De façon intéressante, l’evinacumab diminue le LDL-C indépendamment de l’activité du LDLR, ce qui en fait une option thérapeutique intéressante dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote.

Enfin, des médicaments bloquant la synthèse hépatique d’apo(a), siRNA et anti-sens, sont en cours de développement. Ils devraient permettre de vérifier l’hypothèse qu’une baisse de la Lp(a), indépendamment de la baisse du LDL-C, diminuerait la survenue d’événements cardiovasculaires.