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Déficit hypophysaire combiné multiple : aspects cliniques et génétiques - 23/04/08

Doi : 10.1016/j.ando.2008.01.001 
F. Castinetti a, c, e, R. Reynaud b, c, e, A. Saveanu c, d, e, M.-H. Quentien c, e, F. Albarel a, c, e, A. Barlier c, d, e, A. Enjalbert c, d, e, T. Brue a, c, e,
a Service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, hôpital de la Timone, 13385 Marseille, cedex 5, France 
b Service de pédiatrie multidisciplinaire, hôpital de la Timone, 13385 Marseille cedex 5, France 
c Laboratoire ICNE, UMR 6544, faculté de médecine du Nord, institut fédératif Jean-Roche, 13014 Marseille, France 
d Laboratoire de biologie moléculaire, hôpital de la Conception, 13005 Marseille, France 
e Centre de référence des maladies rares d’origine hypophysaire, hôpital de la Timone, 13385 Marseille cedex 5, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Définition clinique

Les insuffisances antéhypophysaires d’origine génétique sont caractérisées par l’association de déficits hormonaux de plusieurs des lignées antéhypophysaires : somatotrope (GH), thyréotrope (TSH), lactotrope (PRL), corticotrope (ACTH), gonadotrope (LH et FSH). Ces déficits sont liés à des mutations de facteurs de transcription impliqués dans l’ontogénèse hypophysaire.

Epidémiologie

En comparaison avec les causes classiques (secondaires à un processus expansif intracrânien ou iatrogènes après chirurgie ou radiothérapie cérébrale), l’incidence des hypopituitarismes congénitaux est faible. Elle est estimée à une pour 3000 ou 4000 naissances, même si ces valeurs sont probablement surestimées car certains déficits sont transitoires.

Clinique

La présentation clinique varie en fonction des lignées hormonales concernées ainsi que de la précocité et de l’intensité de l’atteinte. En l’absence de traitement, les principaux symptômes sont le retard de croissance aboutissant à un nanisme (en cas de déficit en GH), un retard psychomoteur (en cas de déficit en TSH), des anomalies de la puberté (en cas de déficit en gonadotrophines).

Diagnostic

Le diagnostic de déficit antéhypophysaire est clinique et biologique. Le diagnostic de déficit somatotrope ou corticotrope nécessite l’utilisation de tests dynamiques de stimulation. Les causes classiques doivent toujours être éliminées par la réalisation systématique d’une IRM cérébrale et hypothalamohypophysaire. Le diagnostic génétique repose sur le séquençage direct des zones codantes des gènes des facteurs de transcription impliqués. La sélection du ou des facteurs à séquencer est fondée sur les données clinicobiologiques et radiologiques.

Étiologie

Les hypopituitarismes congénitaux sont dus à des mutations des gènes codant pour des facteurs de transcription impliqués dans les premières étapes du développement hypophysaire et qui sont associées à divers phénotypes. Les facteurs de transcription les plus fréquemment impliqués sont PROP1 (déficits somatolactotrope, thyréotrope et gonadotrope, parfois associé à un déficit corticotrope ; hyper puis hypoplasie hypophysaire), POU1F1 (déficits somatolactotrope et thyréotrope, hypoplasie hypophysaire), HESX1 (déficits hypophysaires variables, dysplasie septo-optique) et à un degré moindre LHX3 (déficits somatolactotrope, thyréotrope et gonadotrope ; limitation de la rotation de la tête et du cou) et LHX4 (déficits hypophysaires variables, posthypophyse ectopique, malformations cérébrales).

Prise en charge

Elle consiste à substituer chacun des déficits antéhypophysaires observés et à éduquer le patient sur la nécessité de ces traitements au long cours. La surveillance porte sur l’adaptation de ces traitements et le dépistage de la survenue de nouveaux déficits.

Conseil génétique/diagnostic anténatal

Le type de transmission varie en fonction du facteur de transcription impliqué et de la mutation (récessif pour PROP1 et LHX3, dominant pour LHX4, récessif ou dominant selon les mutations pour POU1F1 et HESX1). Le conseil génétique est donc nécessaire afin de dépister les nouveau-nés à risque et de pouvoir adapter la surveillance.

Pronostic

Le pronostic est bon, avec un devenir identique à celui d’un patient non déficitaire si le traitement substitutif est pris dès le diagnostic posé et adapté correctement, avec un suivi par un médecin spécialisé.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Definition

Congenital hypopituitarism is characterized by multiple pituitary hormone deficiency, including somatotroph, thyrotroph, lactotroph, corticotroph or gonadotroph deficiencies, due to mutations of pituitary transcription factors involved in pituitary ontogenesis.

Incidence

Congenital hypopituitarism is rare compared with the high incidence of hypopituitarism induced by pituitary adenomas, transsphenoidal surgery or radiotherapy. The incidence of congenital hypopituitarism is estimated to be between 1:3000 and 1:4000 births.

Clinical signs

Clinical presentation is variable, depending on the type and severity of deficiencies and on the age at diagnosis. If untreated, main symptoms include short stature, cognitive alterations or delayed puberty.

Diagnosis

A diagnosis of combined pituitary hormone deficiency (CPHD) must be suspected when evident causes of hypopituitarism (sellar tumor, postsurgical or radioinduced hypopituitarism…) have been ruled out. Clinical, biological and radiological work-up is very important to better determine which transcription factor should be screened. Confirmation is provided by direct sequencing of the transcription factor genes.

Aetiology

Congenital hypopituitarism is due to mutations of several genes encoding pituitary transcription factors. Phenotype varies with the factor involved: PROP1 (somatolactotroph, thyrotroph, gonadotroph and sometimes corticotroph deficiencies; pituitary hyper and hypoplasia), POU1F1 (somatolactotroph and thyrotroph deficiencies, pituitary hypoplasia), HESX1 (variable pituitary deficiencies, septo-optic dysplasia), and less frequently LHX3 (somatolactotroph, thyrotroph and gonadotroph deficiencies, limited head and neck rotation) and LHX4 (variable pituitary deficiencies, ectopic neurohypophysis, cerebral abnormalities).

Management

An appropriate replacement of hormone deficiencies is required. Strict follow-up is necessary because patients develop new deficiencies (for example late onset corticotroph deficiency in patients with PROP1 mutations).

Genetic counselling

Type of transmission varies with the factor and the mutation involved (recessive transmission for PROP1 and LHX3, dominant for LHX4, autosomal or recessive for POU1F1 and HESX1).

Prognosis

It is equivalent to patients without pituitary deficiencies if treatment is started immediately when diagnosis is confirmed, and if a specialized follow-up is performed.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Déficits hypophysaires combinés multiples, Hypopituitarismes congénitaux, Hypophyse, Facteurs de transcription hypophysaires, Hormone de croissance

Keywords : Combined pituitary hormone deficiency (CPHD), Somatotroph deficiency, Pituitary, Congenital hypopituitarism, Growth hormone, Pituitary transcription factors

Abbreviations : GH:, IGF1:, LH:, FSH:, ACTH:, TSH:, PRL:


Plan


 Cet article est publié en partenariat avec Orphanet et disponible sur le site www.orpha.net/. © 2007 Orphanet. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.


© 2008  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 69 - N° 1

P. 7-17 - février 2008 Retour au numéro

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