La barrière hémato-encéphalique (BHE) est composée de cellules endothéliales cérébrales reliées par des jonctions serrées qui maintiennent l’homéostasie du cerveau. La perturbation de l’intégrité de la BHE est une caractéristique bien connue de nombreux états neuroinflammatoires. Des biomarqueurs quantitatifs et peu invasifs de la perméabilité de la BHE sont donc nécessaires pour étudier le niveau d’intégrité de la BHE en tant que marqueur de la neuroinflammation in vivo. Le [18F]2-fluoro-2-déoxy- sorbitol ([18F]FDS), une petite molécule, un dérivé du sorbitol, non transporté et non métabolisé, présente des propriétés pharmacocinétiques prometteuses en tant que sonde d’imagerie TEP pour la détermination de la perméabilité de la BHE [1Hugon G., Goutal S., Dauba A., Breuil L., Larrat B., Winkeler A., et al. [18F]2-Fluoro-2-deoxy-sorbitol PET imaging for quantitative monitoring of enhanced blood-brain barrier permeability induced by focused ultrasound Pharmaceutics 2021 ;  13 : 1752 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L’imagerie TEP du [18F]FDS a donc été étudiée à la lumière des marqueurs classiques de la neuroinflammation dans un modèle murin d’endotoxémie.

Des souris C57BL6/J ont été traitées par injection intrapéritonéale de l’endotoxine bactérienne lipopolysaccharide (LPS 5mg/kg, n=4) ou de solution saline (contrôle, n=5). À 24heures, une imagerie TEP dynamique a été réalisée après injection intraveineuse de ∼7,4 MBq de [18F]FDS, qui a été facilement produit par une simple réduction chimique du [18F]2-désoxy-2-fluoro-D-glucose commercial. 24heures après l’imagerie, les cerveaux ont été prélevés pour réaliser une immunohistochimie des biomarqueurs classiques de l’activation des astrocytes (GFAP) et des microglies/macrophages (CD11b). Pour l’analyse TEP, des régions d’intérêt ont été délimitées sur le cerveau et le ventricule gauche. La modélisation cinétique des données TEP a été réalisée à l’aide de l’analyse graphique de Logan pour estimer le volume total de distribution (VT, mL.cm-3) du [18F]FDS, qui correspond au rapport cerveau/sang à l’équilibre.

L’analyse immunohistochimique a révélé une augmentation significative du marqueur astrocytaire GFAP et du marqueurs microgliales CD11b dans l’hippocampe des animaux traités par LPS, confirmant ainsi l’état neuroinflammatoire de ce modèle. L’inspection des images TEP dynamiques a montré une accumulation franche du [18F]FDS dans le cerveau des souris traitées par le LPS par rapport aux souris témoins. L’endotoxémie à 5mg/kg entraîne une augmentation significative de la distribution cérébrale (VT 0,67±0,68mL.cm-3), par rapport aux souris témoins (VT 0,08±0,007mL.cm-3 ; p<0,04). Une variabilité plus élevée dans le groupe LPS suggère une certaine variabilité de réponse inter-individuelle quant au niveau de perméabilité à la BBB.

Ces données suggèrent que la perte d’intégrité de la BHE associée à la neuroinflammation induite par les LPS, peut être mesurée de manière non-invasive et quantitative en utilisant la TEP au [18F]FDS. Les résultats d’immunohistochimie ex vivo permettent de corréler le niveau de perméabilité de la BHE avec l’expression des biomarqueurs classiques de la neuroinflammation en utilisant différentes doses de LPS chez la souris.