Étude transcriptomique spatiale musculaire des myopathies nécrosantes auto-immunes : rôle de l’interféron induit par la nécrose dans le développement des séquelles fibro-adipeuses - 28/11/23
Résumé |
Introduction |
Les myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI) sont caractérisées par la nécrose des fibres musculaires, des dépôts de complément sur les fibres musculaires non nécrotiques et un infiltrat inflammatoire macrophagique. Les MNAI présentent un mauvais pronostic fonctionnel lié à un remplacement musculaire fibro-adipeux. Cette étude vise à explorer les mécanismes physiopathologiques intratissulaires impliqués dans les séquelles des MNAI.
Matériels et méthodes |
Cinq biopsies musculaires de patient MNAI ont été étudiées en transcriptomique spatiale (Visium, 10x Genomics) et comparées à 15 myosites contrôles (non MNAI) et 5 biopsies de muscle histologiquement normal. Le transcriptome musculaire de 23 416 domaines tissulaires de 50μm de diamètre a été séquencé et replacé sur les coupes histologiques des biopsies. Les zones d’intérêt histologique (nécrose) ont été annotées afin d’étudier leur profil transcriptomique.
Les cellules progénitrices fibro-adipeuses (FAP) extraites du tissu musculaire MNAI et sain ont été cultivées in vitro et analysées par qPCR.
Résultats |
Au total, 5129 domaines tissulaires MNAI ont été analysés et comparés à 15 364 domaines chez les myosites contrôles et 2923 chez les contrôles sains. Les analyses non supervisées ont permis d’identifier 7 groupes de domaines (clusters) ayant chacun un profil transcriptomique caractéristique. Parmi les clusters identifiés au sein de l’ensemble du jeu de données, 4 sont enrichis par les biopsies MNAI : ces clusters montrent un profil transcriptomique : (i) de fibrose (GSN, DCN, TAGLN), (ii) d’adipogenèse (PLIN1, FABP4, PLIN4), (iii) de stress des fibres musculaires (XIRP2, CSRP3, ANKRD2) et (iv) des gènes de réponse à l’interféron (ISG15, IFI6, IFI27).
Les zones de nécrose et celles de fibrose expriment en particulier une signature de réponse à l’interféron (IRF3/STING). Ces domaines nécrotiques et fibrotiques sont enrichis en FAP ainsi qu’en macrophages résidents présentant des caractéristiques pro-fibrotiques (LGALS3+). De plus, les domaines du cluster adipeux sont en majorité en bordure des domaines fibrotiques et sont caractérisés par une signature métabolique adipogénique portée notamment par les macrophages.
La culture des FAP issus de biopsies de patients MNAI et de biopsies contrôle n’a pas montré de différence des propriétés de prolifération et de différenciation entre les conditions. Cette observation suggère que le caractère pro-fibrosant et adipeux des FAP est dépendant de l’environnement tissulaire MNAI soulignant l’implication des populations macrophagiques de ces patients.
Conclusion |
Cette étude suggère l’importance de l’interaction entre les macrophages exposés à des dommages chroniques et les cellules progénitrices fibro-adipeuses dans la survenue des séquelles des MNAI. La signature IFN pourrait être secondaire à la libération de matériel génétique par les fibres musculaires nécrotiques et être impliquée dans la polarisation des macrophages.
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Vol 44 - N° S2
P. A373 - décembre 2023 Retour au numéro
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