Lors de l'estimation du nombre de sujets nécessaires (NSN) dans les essais contrôlés randomisés (ECR) multicentriques, la plupart des formules ignore la variabilité intercentre, entrainant une probable sous-estimation du nombre de sujets. Dans le cadre des critères de jugement de type survie, les modèles à fragilités permettent de prendre en compte cette hétérogénéité et de la quantifier par la variance des effets aléatoires. À ce jour, il n'existe pas de recommandations ni de travaux sur la quantification de cette variance dans la littérature. L'objectif de ce travail était de quantifier l'hétérogénéité intercentre 1) en étudiant les valeurs de variance rapportées dans la littérature et 2) en estimant la variance des effets aléatoires à partir d'ECR publiés.

Une recherche bibliographique a été réalisée à partir des revues Pubmed, Web of Science et Google Scholar. L’équation de recherche était composée des termes « frailty model » ou « mixed-effect cox model », et de « multicentre » ou « multicenter ». Les données relatives à des ECR multicentriques en cancérologie ont été sollicitées via les plateformes de partage VIVLI et « ProjectDataSphere ». Pour l'estimation de la variance des effets aléatoires, nous nous sommes appuyés sur les modèles à fragilités partagées (un effet centre associé au risque de base) et à fragilités additives (un effet associé au risque de base et un en interaction avec l'effet du traitement). Ces modèles ont été estimés à l'aide du package R frailtypack.

Au total, 1111 documents ont été identifiés : 94 dans PubMed, 50 dans Web of Science et 967 dans Google Scholar. 99 références ont été supprimées pour doublon. A ce jour, 96 articles rapportant une valeur de variance des effets aléatoires dans le domaine de l'oncologie ont été inclus. La variance associée au risque de base est comprise entre [0,0001 ; 0,5] pour le modèle à fragilité partagée et [0,001 ; 0,3] pour le modèle à fragilités additives ; et la variance liée à l'effet du traitement est bornée par [0,01 ; 0,2]. Sur les quatre jeux de données d'ECR multicentriques analysés à ce jour, la majorité des essais rapportait une variance associée au risque de base inférieure à 0,1 et une variance liée à l'effet du traitement inférieure à 0,2.

Ce travail original nous a permis de déterminer une grille de valeurs plausibles de la variance inter-centre dans les ECR multicentriques. Ces valeurs pourront par la suite être utilisées pour ajuster l'estimation du NSN de futurs essais multicentriques. La prise en compte de l'hétérogénéité intercentre et la quantification de son impact permettront ainsi d'optimiser la conception des essais multicentriques futurs.