Les opioïdes comprennent un large éventail de molécules d’indications variées : antalgiques, traitements de substitution aux opiacés, antidote de l’overdose. La pharmacologie des opioïdes est parfois compliquée par des susceptibilités individuelles d’ordre génétique. Des polymorphismes génétiques affectant les gènes qui codent pour des protéines impliquées dans la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie des opioïdes sont parfois à-même d’expliquer, au moins partiellement, des situations cliniques délétères et inattendues. L’objectif est de présenter les éléments pharmacogénétiques pouvant participer à expliquer les variabilités interindividuelles de réponse clinique à la prise d’opioïdes.

La pharmacogénétique se définit comme l’étude des variations interindividuelles, d’origine génétique, de réponse aux médicaments. Les outils de biologie moléculaire classiques ciblent la recherche de quelques variations de séquence ciblées d’intérêt les plus fréquents. Les techniques de séquençage haut débit (NGS, méthodes de criblage), quant-à elles, s’intéressent simultanément à toutes les variations de séquence des pharmacogènes potentiellement en lien avec la réponse à un médicament, y compris l’identification de variants rares. Dans certains cas complexes, une analyse complète du génome est également envisageable. Ces polymorphismes génétiques sont à l’origine d’anomalies phénotypiques qualitatives ou quantitatives des protéines correspondantes et s’expriment sous la forme de différents phénotypes : des métaboliseurs ultrarapides, extensifs intermédiaires et lents, ou encore des transporteurs aux efficacités variables, ou des récepteurs aux affinités différentes.

Les cytochromes P450 (CYP) sont désormais bien connus pour être un système enzymatique très impliqué dans le métabolisme des médicaments. Les conséquences cliniques des polymorphismes génétiques sont variables en fonction de l’importance de la voie métabolique polymorphe dans le métabolisme de l’opioïde, ou encore de l’activité thérapeutique de la molécule mère et/ou du métabolite. Les CYP2D6 et CYP3A sont impliqués de manière plus importante dans le métabolisme de certains opioïdes. À titre d’exemple, le métabolisme par le CYP2D6 de la codéine, du tramadol et de l’oxycodone est nécessaire à leur bioactivation en métabolite actif, voire en métabolite plus actif que la molécule-mère. Ainsi, les métaboliseurs rapides ou ultrarapides du CYP2D6 sont sujets à un risque de toxicité sévère aux posologies standards de ces traitements. Le phénotype métaboliseur lent est en revanche à risque d’efficacité diminuée. Le CYP2B6 est impliqué dans le métabolisme de la S-méthadone, énantiomère cardiotoxique de la méthadone, en métabolite inactif (EDDP). Les métaboliseurs lents présentent ainsi un risque accru de cardiotoxicité par augmentation de l’exposition à la S-méthadone.

D’autres protéines sont également impliquées dans la prise en charge des opioïdes comme les enzymes de glucuronoconjugaison (UGT), ou les transporteurs membranaires (SLC22A1, ABCB1…).

La réponse pharmacodynamique des opioïdes cible essentiellement les récepteurs μ-opioïdes codés par le gène OPRM1 et la catéchol-O-méthyl-transférase codée par le gène COMT, qui font l’objet d’une attention croissante. Néanmoins, l’importance clinique de ces polymorphismes dans la variabilité de réponse aux opioïdes n’est pas encore complétement établie.

La pharmacogénétique permet d’expliquer de manière rétrospective une partie des variabilités de réponse aux traitements (l’inefficacité ou la toxicité) et de mieux dépister les individus potentiellement sujets à des effets secondaires graves ou rares des opioïdes. Les données actuelles indiquent que l’intégration des tests pharmacogénétiques dans la pratique de prescription des opioïdes devrait se concentrer sur un nombre restreint de pharmacogènes et en premier lieu le CYP2D6. Dans certains cas complexes, une analyse complète du génome portant sur les gènes codant les voies de métabolisation, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie des opioïdes peut être proposée au clinicien.