La kisspeptine, codée par le gène KISS1, est un neuropeptide hypothalamique contrôlant la sécrétion de GnRH chez tous les mammifères. À présent, seule une mutation faux-sens biallélique de KISS1, associée à un hypogonadisme hypogonadotrope congénital (HHC) profond sans anosmie, a été décrite.

Description du phénotype clinicobiologique, du profil neuroendocrine et caractérisation moléculaire d’une mutation frameshift de KISS1.

Trois frères issus de parents consanguins portent cette mutation à l’état homozygote. Ce variant entraîne un décalage du cadre de lecture avant la traduction du peptide biologiquement actif. Ces patients présentent un HHC sans anosmie. Bien que le profil hormonal et neuroendocrine est celui d’un HHC, nous constatons la présence d’un certain degré d’activité endogène de l’axe gonadotrope chez les deux frères en âge post-pubertaire, compatible avec une forme partielle ou réversible. Les transcrits de KISS1 dans les fibroblastes des patients, 5 fois moins exprimés que chez les témoins, étaient significativement augmentés après traitement par émétine, suggérant une dégradation des ARNm mutés par un mécanisme de « non-sense-mediated-decay ». L’altération de l’expression protéique est confirmée par une expérience combinant transfection du plasmide muté et Western-blot.

Nous décrivons les effets de la première mutation frameshift de KISS1 chez trois sujets HHC de sexe masculin. Il s’agit de la deuxième mutation rapportée de KISS1. Les manifestations cliniques, originales et inattendues, dénotent une activation partielle endogène de l’axe gonadotrope. Ces résultats soulèvent des nouvelles questions sur le caractère indispensable de la kisspeptine pour la sécrétion de GnRH et l’activation de l’axe gonadotrope.