Les maladies auto-immunes systémiques, notamment la maladie de Sjögren (SjD), sont caractérisées par un haut degré d’hétérogénéité, dans les manifestations cliniques ou biologiques [1 Barturen G., Beretta L., Cervera R., Van Vollenhoven R., Alarcon-Riquelme M.E. Moving towards a molecular taxonomy of autoimmune rheumatic diseases Nat Rev Rheumatol 2018 ;  14 (2) : 756-793

Cliquez ici pour aller à la section Références] . L’identification de voies moléculaires claires impliquées chez les patients peut permettre de mieux les stratifier et de mieux les traiter.

Notre objectif est de développer GEDO, une méthode exploitant les avantages de la théorie des graphes pour créer de nouveaux espaces de représentation des patients en tenant compte de la structure topologique des données, et ainsi mieux évaluer l’activité des modules de gènes. Ceci afin :

– de différencier les patients Sjögren (SjD) des contrôles (CTRL) ;

– d’étudier des sous-groupes moléculaires pertinents dans le SjD avec les voies interférons (IFN) ou celle du CD40.

PRECISESADS est une cohorte transversale européenne, multicentrique, conçue pour reclassifier sept maladies auto-immunes (dont le SjD) sur la base de leurs signatures moléculaires [1 Barturen G., Beretta L., Cervera R., Van Vollenhoven R., Alarcon-Riquelme M.E. Moving towards a molecular taxonomy of autoimmune rheumatic diseases Nat Rev Rheumatol 2018 ;  14 (2) : 756-793

Cliquez ici pour aller à la section Références] . Nous avons étudié les données du bulk RNAseq de 258 patients SjD et 389 CTRL de PRECISESADS.

Différentes méthodes ont été utilisées pour évaluer l’activité des modules de gènes ImmuneSigDB de GSEA : la première composante de l’Analyse en Composante Principale (ACP), la moyenne des z-scores en fonction des contrôles sains (CTRL), ssGSEA, GSVA et GEDO (voir sur la Fig. 1 ).

Les scores d’activité des modules de gènes obtenus avec GEDO (combiné à UMAP, appelé UMAP-GEDO) ont été projetés dans un espace permettant de écrire les transitions entre différents patients avec PHATE pour :

– identifier un continuum entre les CTRL et les SjD ;

– étudier deux voies biologiques d’intérêt dans les sous-groupes observés : la voie des IFN [2 Kirou K.A., Lee C., George S., Louca K., Papagiannis I.G., Peterson M.G. , et al. Coordinate overexpres sion of interferon-α – induced genes in systemic lupus erythematosus Arthritis Rheum 2004 ;  50 (12) : 3958-3967  [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références] , et celle du CD40.

Résultats (1) Nous avons choisi GEDO pour ses performances supérieures de classification (SjD vs CTRL), ses qualités de clustering et de robustesse aux bruits et biais dans les données RNAseq.

(2) Nous avons montré un continuum entre CTRL et SjD avec deux trajectoires d’évolution, faisant apparaitre trois groupes distincts de SjD : a. SjD–CTRL like : SjD avec des profils transcriptomiques négatifs, mélangés aux CTRL (voir sur la Fig. 2 a), b : SjD avec une signature IFN négative, mais une signature CD40 positive et c : SjD avec une signature IFN positive, seul groupe à coïncider avec la présence d’auto-anticorps anti SSA (52, 60), avec une signature CD40 également positive (voir sur la Fig. 2 b–e).

L’identification de trois sous-groupes distincts de patients atteints de SjD, caractérisés par des profils d’auto-anticorps spécifiques ou, à l’inverse, par une absence d’auto-anticorps mais une signature CD40 positive, ouvre des perspectives cliniques et thérapeutiques intéressantes. Cette stratification moléculaire et clinique permet d’envisager un adressage thérapeutique plus ciblé, avec l’utilisation de traitements ciblant la voie des IFN pour certains groupes, ou la voie du CD40 pour d’autres.

GEDO est un algorithme robuste et interprétable qui quantifie l’activité des modules de gènes. Appliqué sur les données bulk-RNAseq de PRECISESADS, il a permis d’identifier des sous-groupes pertinents dans le SjD, notamment quant à la complémentarité entre voie des interférons et voie du CD40.