Le risque de développer un trouble lié à l’usage du cannabis (TUC) est fortement associé à une consommation chronique quotidienne (Robinson et al., Drug Alcohol Depend 2022). Cependant, la caractérisation biologique de la fréquence d’usage du cannabis reste limitée, les concentrations de cannabinoïdes présentant une forte variabilité interindividuelle et dépendant du délai écoulé depuis la dernière consommation. Si ces concentrations permettent de confirmer une exposition récente au cannabis, elles ne permettent pas d’établir de façon fiable le profil de consommation. Des valeurs seuils de concentrations sanguines de métabolites ont été proposées pour identifier les consommateurs fréquents (Fabritius et al., Forensic Sci Int 2014;242:1–8), mais aucun seuil n’a été défini pour l’urine, matrice de référence en addictologie, en particulier du fait d’une forte variabilité liée à la diurèse. Cette étude pilote vise à caractériser une empreinte métabolomique urinaire associée à la fréquence d’usage du cannabis et à évaluer son intérêt pour l’identification de consommateurs quotidiens en pratique clinique.

Étude pilote observationnelle monocentrique combinant la détermination des concentrations urinaires de cannabinoïdes à une analyse non ciblée du métabolome urinaire, par chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrie de masse haute résolution (UHPLC-HRMS). Cinquante patients adultes ont été recrutés dans un service d’addictologie. Les critères d’inclusion étaient la présence d’un trouble lié à l’usage d’une substance psychoactive et la capacité à fournir un consentement éclairé. Les profils de consommation de cannabis – quotidienne, hebdomadaire, occasionnelle, jamais, en sevrage – étaient auto-déclarés, et la présence d’un TUC a été établie selon les critères du DSM-5 (American Society of Psychiatry). Des échantillons urinaires ont été recueillis chez tous les participants afin d’y quantifier les métabolites du cannabis. Le métabolome urinaire a été établi par acquisition en mode full scan DDA top 3 en UHPLC-HRMS (QExactive focus, Thermo Scientific), et retraité avec le logiciel mzMine 4.5.0 selon la méthodologie du laboratoire (Magny et al., Metabolites 2023;13(3):353). Les analyses statistiques multivariées, des tests de comparaisons multiples de Mann-Whitney avec correction de Benjamini-Hocheberg, et des corrélations de Spearman avec FDR 1 % ont été réalisées sur R et SIMCA.

Quarante-huit pour cent des participants ont déclaré consommer du cannabis, dont 46 % quotidiennement. Onze patients ont été diagnostiqués avec un TUC dont 91 % étaient consommateurs quotidiens. Les concentrations urinaires totales de THC-COOH étaient significativement plus élevées chez les consommateurs quotidiens (325 ± 396 ng/mL) que chez les autres usagers (46 ± 45 ng/mL), toute fois elles étaient corrélées au délai entre l’échantillonnage et la dernière prise de cannabis ( p < 0,01), délai significativement plus court chez les consommateurs quotidiens par rapport aux non quotidiens (16 ± 21 vs 162 ± 157 h). L’analyse du xénométabolome urinaire a permis d’identifier 28 métabolites cannabinoïdes. Les analyses statistiques multivariées ont permis de discriminer les consommateurs quotidiens des autres usagers (CV-ANOVA 0,0016) et de sélectionner les cinq métabolites (VIP score > 1, pcorr > |0,6|, p-value < 0,01) responsable de cette discrimination dont 4 glucuroconjugués et un dérivé hydroxy-carboxylé, représentant moins de 5 % du total des 28 métabolites identifiés. L’analyse de l’endométabolome n’a quant à elle pas permis de détecter de métabolites dont le taux urinaire aurait été significativement modifié chez les consommateurs quotidiens.

Dans cette étude pilote, les consommateurs quotidiens de cannabis présentent une empreinte métabolomique urinaire distincte des autres usagers. Cette empreinte inclue des métabolites mineurs signes d’une imprégnation tissulaire durable caractéristique d’une consommation chronique. Le profilage du xénométabolome cannabinoïde pourrait donc, dans un contexte clinique et médico-légal, permettre de mieux évaluer la fréquence de consommation. Une étude incluant davantage de patients est néanmoins nécessaire pour confirmer ces résultats, et pour mieux décrire l’intérêt de ces métabolites comme marqueurs de fréquence de consommation.