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Congenital hypogonadotropic hypogonadism in females: Clinical spectrum, evaluation and genetics - 07/05/10

Doi : 10.1016/j.ando.2010.02.024 
H. Bry-Gauillard a, b, S. Trabado c, d, J. Bouligand c, d, J. Sarfati a, c, B. Francou c, d, S. Salenave a, P. Chanson a, c, S. Brailly-Tabard c, d, A. Guiochon-Mantel c, d, J. Young a, , c
a Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, centre hospitalier universitaire de Bicêtre, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France 
b Service de gynécologie, obstétrique et procréation médicale assistée, hôpital intercommunal de Créteil, Créteil, France 
c Inserm U693, faculté de médecine Paris Sud, université Paris-Sud 11, Paris, France 
d Service de génétique moléculaire, pharmacogénétique et hormonologie, centre hospitalier universitaire de Bicêtre, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France 

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Résumé

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) sont une cause bien connue de défaillance du développement pubertaire chez la femme. Chez la grande majorité des patientes, le tableau clinique résulte de la sécrétion insuffisante et concomitante des deux gonadotrophines hypophysaires LH et FSH qui empêchent un fonctionnement normal ovarien endocrine et exocrine cyclique après l’âge d’activation pubertaire de l’axe gonadotrope. Dans des cas exceptionnels mais intéressants, elles peuvent découler d’un déficit électif d’une des gonadotrophines FSH ou LH par anomalie génétique de leur sous-unité ß spécifique. La prévalence de l’HHC, estimée à partir de séries hospitalières est considérée comme deux à cinq fois moins importante chez les femmes par rapport aux hommes atteints de ces maladies. Cette fréquence est probablement sous-estimée du fait d’un diagnostic insuffisant des formes avec développement pubertaire partiel. Les formes isolées ou apparemment isolées (i.e., syndrome de Kallmann avec anosmie ou hyposmie non exprimée spontanément par les patients) de ces maladies sont découvertes le plus souvent pendant l’adolescence ou à l’âge adulte devant un développement pubertaire absent, incomplet ou apparemment complet mais avec quasi constamment une aménorrhée primaire. Dans une minorité de cas et surtout dans les formes familiales des causes génétiques à transmission autosomique ont été retrouvées. Il s’agit dans ces cas de mutations de gènes affectant le fonctionnement de la cascade de signalisation hypothalamo-hypophysaire impliquée dans la sécrétion normale de LH et FSH (mutations de GnRHR, GnRH1, KISS1R/GPR54, TAC3, TACR3) et qui sont toujours associées à des déficits gonadotropes congénitaux isolés, avec olfaction normale et non syndromiques. Des cas de mutations de FGFR1, plus rarement de son ligand FGF8, ou de PROKR2 ou son ligand PROK2 ont été mis en évidence chez des femmes atteintes de syndrome de Kallmann ou de son variant hyposmique ou normosmique. Dans les causes syndromiques complexes (mutations de CHD7, anomalies de la leptine et de son récepteur, syndrome de Prader-Willi, etc.) le diagnostic de la cause de l’HHC est actuellement le plus souvent suspecté ou posé avant l’âge de la puberté du fait des signes cliniques associés mais dans quelques rares cas des causes syndromiques peu symptomatiques peuvent initialement se présenter à l’adolescence comme des HHC isolés non syndromiques ou des syndromes de Kallmann.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Congenital hypogonadotropic hypogonadisms (CHH) are a well-known cause of pubertal development failure in women. In a majority of patients, the clinical spectrum results from an insufficient and concomitant secretion of both pituitary gonadotropins LH and FSH that impedes a normal endocrine and exocrine cyclical ovary functioning after the age of pubertal activation of gonadotropic axis. In exceptional but interesting cases, they can result from an elective deficit of one of the gonadotropins follicle-stimulating hormone (FSH) or luteinizing hormone (LH) by genetic anomaly of their specific ß sub-unit. CHH prevalence, estimated from teaching hospital series, is considered to be two to five fold less important in women compared to men bearing the disease. This frequency is probably under-estimated in reason of under-diagnosis of forms with partial pubertal development. Isolated or apparently isolated forms (i.e., Kallmann syndrome with anosmia or hyposmia not spontaneously expressed by the patients) of these diseases are most of the time discovered during adolescence or in adulthood in reason of lacking, incomplete or even apparently complete pubertal development, but with almost constant primary amenorrhea. In a minority of cases and mainly in familial forms, genetic autosomal causes have been found. These cases are related to mutations of genes impinging the functioning of the pituitary-hypothalamic pathways involved in the normal secretion of LH and FSH (mutations of GnRHR, GnRH1, KISS1R/GPR54, TAC3, TACR3), which are always associated to isolated non syndromic CHH without anosmia. Some cases of mutations of FGFR1, and more rarely of its ligand FGF8, or of PROKR2 or its ligand PROK2 have been shown in women suffering from Kallmann syndrome or its hyposmic or normosmic variant. In complex syndromic causes (mutations of CHD7, leptin and leptin receptor anomalies, Prader-Willi syndrome, etc.), diagnosis of the CHH cause is most often suspected or set down before the age of puberty in reason of the associated clinical signs, but some rare cases of paucisymptomatic syndromic causes can initially be revealed during adolescence, like isolated non syndromic CHH or Kallmann syndrome.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Hypogonadisme hypogonadotrope congénital de la femme, Anosmie, Syndrome de Kallmann, Aménorrhée, GnRH, Infertilité

Keywords : Congenital hypogonadotropic hypogonadism in women, Anosmia, Kallmann syndrome, Amenorrhea, GnRH, Gonadotropins


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Vol 71 - N° 3

P. 158-162 - mai 2010 Retour au numéro
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  • Clinical genetics of Kallmann syndrome
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  • Hypothalamic amenorrhea: From diagnosis to therapeutical approach
  • A.D. Genazzani, E. Chierchia, S. Santagni, E. Rattighieri, A. Farinetti, C. Lanzoni

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