Décrire les mécanismes physiopathogéniques de l'immunosénescence.

Le vieillissement est associé à un remodelage du système immunitaire, caractérisé par une activité inflammatoire croissante associée à une diminution de la capacité d'adaptation des mécanismes de l'immunité. L'immunosénescence se définit comme une détérioration du système immunitaire. L'aspect clinique de ce concept se traduit par une augmentation des incidents inflammatoires et infectieux ainsi que par une mortalité accrue dans la population âgée. Par ailleurs, il devient de plus en plus évident que les effets des médiateurs inflammatoires ne restent pas limités au système immunitaire car les processus infectieux prennent une part importante dans la pathologie et la morbidité spécifiques au-delà de 65 ans, tels l'artériosclérose, le diabète de type 2, la maladie d'Alzheimer, les maladies pulmonaires, l'ostéoporose, et le syndrome de la fragilité gériatrique. Conjointement, le faible niveau de l'inflammation systémique (défini par un accroissement de deux à quatre fois les taux de base des cytokines circulantes) devient un facteur de risque important de la morbidité et de la mortalité des populations âgées [1]. Le TNF- est une cytokine pro-inflammatoire qui semble également être impliqué dans les risques liés au faible niveau systémique de l'inflammation. On sait, en effet, que la résistance à l'insuline induite par le vieillissement provoque une élévation des triglycérides, une activation et un dysfonctionnement de l'endothélium, une phase de procoagulation et une augmentation des déchets. La production de TNF- est accrue chez les personnes âgées, résultant d'une variété de facteurs tels que l'obésité, la cigarette, l'alimentation, les infections et autres causes de morbidité. Cependant, la production de TNF- est directement inhibée par l'exercice physique [2]. Ce mécanisme est vraisemblablement dirigé par l'IL-6 qui inhibe la production de TNF- tout en sachant que l'IL-6 est libérée en quantité appréciable par les muscles en contraction, principalement lorsque la concentration de glycogène musculaire est faible. Donc, on estime actuellement que l'IL-6 représente un « facteur d'exercice » par lequel les muscles en contraction régulent leurs effets sur d'autres organes et tissus comme le foie et le tissu adipeux afin de mobiliser des substrats énergétiques indispensables à leur fonctionnement. Il en découle également une amélioration de la santé des individus telle qu'un meilleur profil lipidique, une sensibilité accrue de l'insuline, une réduction de la pression artérielle et de fortes activités anti-inflammatoires [2]. Théoriquement, grâce à l'exercice, les seniors bénéficient de ces effets anti-inflammatoires qui pourraient, par un mécanisme non encore élucidé, relever le faible niveau d'inflammation systémique et contrecarrer ainsi la pathologie initiée par le facteur TNF- qui, dans ce cas, serait partiellement inhibé par la production musculaire d'IL-6 libérée par l'exercice [3]. Cette hypothèse est confirmée partiellement par une diminution du facteur TNF- musculaire observée après un entraînement de trois mois d'exercices en résistance chez des adultes frêles [4]. Signalons toutefois que peu d'études ont exploré les effets de l'exercice sur le système inflammatoire systémique de la personne âgée.

To describe the physiopathogenic mechanisms of the immunosenescence.

Aging is associated with a complex reshaping of the immune system characterized by increased inflammatory activity concomitant with decreased adaptive immunity. Immunosenescence is defined as a deterioration of the immune system. The clinical relevance is reflected by reports of increased incidence and a higher mortality rate from infections in elderly populations. Even more importantly, it has recently become clear that effects of inflammatory mediators are not restricted to the immune system as it has been recognized that inflammatory processes are central parts of the pathology in nearly all causes of morbidity in populations aged 65+ years such as atherosclerosis, type 2 diabetes, Alzheimer's Disease, pulmonary diseases, osteoporosis, and the geriatric syndrome of frailty. In accordance with this, systemic low-level inflammation (defined as 2-4 fold increases in levels of circulating cytokines) has turned out to be a strong, independent risk factor of morbidity and mortality in elderly populations [1]. TNF- is a proinflammatory cytokine, which is also likely to be a central player in the risk related to systemic low-level inflammation as it is known to induce insulin resistance, elevated triglycerides, activation and dysfunction of the endothelium, pro-coagulation, and wasting. TNF- production is increased in elderly people, resulting from a wide range of factors, e.g. life style factors such as obesity, smoking and diet, infections, and other co morbidities. However, TNF- production is directly inhibited by physical exercise [2]. This mechanism is probably mediated by IL-6 because this cytokine inhibit TNF- production and as IL-6 is released in large amounts to the circulation by contracting muscles, especially when the local glycogen content is low. Thus, IL-6 is believed to represent a so-called exercise factor by which working muscles mediate their effects on other tissues such as the liver and fat tissue in order to mobilize fuel and with health beneficial effects through an improved lipid profile, elevated insulin sensitivity, a lower blood pressure, and strong anti-inflammatory activities [2]. Accordingly, elderly people may benefit, in theory, from exercise induced anti-inflammatory activities that provide a possible, but yet rather unexplored pathway to reduce systemic low-level inflammation and TNF- mediated pathology as healthy, elderly people maintain the ability to release IL-6 in response to exercise [3]. Consistent with this hypothesis, TNF- protein decreased in muscles after resistance exercise for 3 months in frail, old adults [4] whereas only a few studies have explored if exercise also reduces the systemic inflammatory burden in the elderly.