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Suivi thérapeutique pharmacologique du méthotrexate - 16/05/07

[90-45-0080]
Pierre Marquet : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de pharmacologie et toxicologie, centre hospitalier universitaire Dypuytren, 87042 Limoges cedex France
Nathalie Carpentier : Interne en pharmacie.
Service de pharmacologie et toxicologie, centre hospitalier universitaire Dypuytren, 87042 Limoges cedex France
Gérard Milano : Biologiste, praticien hospitalier des centres de lutte contre le cancer (CLCC).
Laboratoire d'onco-pharmacologie, centre Antoine-Lacassagne, 33, avenue Valombrose, 06050 Nice cedex 1 France
Antoine Thyss : Professeur des Universités, praticien hospitalier de cancérologie.
Service d'oncologie médicale et d'hématologie, centre Antoine-Lacassagne, 33, avenue Valombrose, 06050 Nice cedex 1 France
Roger Favre : Professeur des Universités, praticien hospitalier de cancérologie.
Service d'oncologie médicale, centre hospitalier universitaire Timone adultes, 254, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5 France
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Article en cours de réactualisation

Résumé

Le méthotrexate (MTX) est un médicament antinéoplasique, antimétabolite phase-dépendant, analogue de l'acide folique, indiqué dans différents cancers solides et hémopathies malignes, ainsi que dans diverses pathologies inflammatoires et auto-immunes. Le STP du méthotrexate à fortes doses est justifié par une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle partiellement liée à la fonction rénale, des relations exposition-efficacité bien établies et une augmentation du taux de rémission à 5 ans dans le traitement de la leucémie aiguë à cellules B de l'enfant. Après prélèvement sanguin, le sérum ou le plasma doivent être recueillis rapidement et conservés congelés à l'abri de la lumière. Le dosage peut être réalisé par diverses techniques immunologiques ainsi que par HPLC. En cas de perfusion courte, les prélèvements sanguins sont effectués quelques minutes avant la fin de la perfusion puis 24, 72, voire 96 heures après. Dans l'ostéosarcome de l'enfant ou du jeune adulte, une Cmax supérieure à 10-3 M en fin de perfusion de 6 heures serait corrélée à une probabilité de réponse de la tumeur et une durée de survie sans rechute augmentées. En cas de perfusion longue, on peut ajouter aux précédents des prélèvements à la 4e et à la 5e heure de perfusion, voire à la 23e heure en cas de perfusion de 36 heures, pour modifier éventuellement le débit de perfusion. Dans la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant, une concentration plasmatique à l'état stable (= bolus + perfusion de 24 heures) supérieure à 16·10-6 M serait associée à une réduction du risque de rechute. Pour l'adaptation de posologie de l'acide folinique dès la 12e heure après la fin de la perfusion, un prélèvement peut être effectué vers la 5e heure post-perfusion. Le sauvetage à l'acide folinique est nécessaire tant que la concentration plasmatique de méthotrexate est supérieure à 5·10-8 à 1·10-7 M. L'emploi d'un estimateur Bayésien permet d'estimer à partir d'un nombre limité de prélèvements sanguins la dose nécessaire pour obtenir lors de la cure suivante des valeurs définies de Cmax, Css (concentration moyenne à l'état stable) ou AUC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps).

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