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Plasma levels and systemic safety of 0.1% unpreserved Timolol maleate gel, 0.5% Timolol aqueous solution and 0.5% Timolol maleate gel - 23/01/12

Doi : 10.1016/j.jfo.2011.03.012 
N. Bonnin a, H. Nezzar a, C. Dubray b, D. Renault c, C. Olmiere c, F. Chiambaretta a,
a Service d’ophtalmologie, hôpital Gabriel-Montpied, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand cedex, France 
b Centre d’investigation clinique, CHU, bâtiment 3C, BP 69, 63000 Clermont-Ferrand, France 
c Laboratoire Théa, 12, rue Louis-Blériot, 63000 Clermont-Ferrand, France 

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Summary

Purpose

To compare systemic absorption of three formulations of timolol eye drops: 0.1% timolol maleate gel, 0.5% timolol aqueous solution, and 0.5% timolol maleate gel.

Methods

This was a double cross-over phase I study. Cross-over 1: two weeks of 0.1% timolol gel once daily, followed by a 3-week wash-out period and then two weeks of 0.5% timolol aqueous solution twice a day (group 1) or the reverse (group 2). Cross-over 2: two weeks of 0.1% timolol gel once daily, followed by a 3-week wash-out period, and then two weeks of 0.5% timolol gel once daily (group 3) or the reverse (group 4). Subjects underwent tonometry, blood sampling, and heart rate and blood pressure assessments (during bicycle exercise and head-up tilt tests) before and after instillation at the beginning and end of each treatment period.

Results

Forty-three healthy volunteers were randomized: 11 subjects in groups 1, 2, and 3, and 10 subjects in group 4. Areas under the concentration-time curve (AUC) values after administration of timolol 0.5% formulations were 15- to 38-fold higher than those seen after administration of timolol 0.1% gel. Maximum timolol concentrations after instillation of 0.1% gel are reduced by almost 90% compared to concentrations obtained after both 0.5% aqueous solution and 0.5% gel instillation. The AUC between 0 and 12h post-administration were also reduced by up to 93 to 98%.

Conclusions

After treatment with a timolol 0.1% gel formulation, systemic concentrations found were considerably lower than after administration of timolol 0.5% gel or in aqueous solution.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Objectif

Comparer l’absorption systémique de trois formulations ophtalmiques de timolol : gel de timolol 0,1 %, solution aqueuse de timolol 0,5 % ou gel de timolol 0,5 %.

Méthodes

Étude de phase I en plan croisés : plan-croisé 1 : deux semaines de gel de timolol 0,1 % une fois par jour, trois semaines de wash-out, puis deux semaines de solution aqueuse de timolol 0,5 % deux fois par jour (groupe 1) ou inversement (groupe 2). Plan-croisé 2 : deux semaines de gel de timolol 0,1 % une fois par jour, trois semaines de wash-out, puis deux semaines de gel de timolol 0,5 % une fois par jour (groupe 3) ou inversement (groupe 4). Tonométrie, prélèvements sanguins, rythme cardiaque et pression artérielle avant et après instillation en début et en fin de chaque période de traitement étaient réalisés.

Résultats

Quarante-trois volontaires ont été randomisés : onze sujets dans les groupes 1, 2 et 3, dix sujets dans le groupe 4. Les aires sous la courbe après administration des formulations de timolol à 0,5 % étaient 15 à 38 fois plus importantes que celle de gel de timolol 0,1 %. Les concentrations maximales de timolol après instillation de gel 0,1 % ont été réduites de près de 90 % comparées aux concentrations obtenues avec le gel 0,5 % ou la solution 0,5 %. Les aires sous la courbe entre 0 et 12heures post-administration étaient également réduites de 93 à 98 %.

Conclusion

Après traitement avec une formulation de gel de timolol 0,1 %, les concentrations systémiques observées étaient considérablement en dessous des concentrations obtenues après administration des deux formulations/posologies de timolol 0,5 %.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : β-Blockers, Cardiac side effects, Timolol, Timolol maleate gel

Mots clés : β-Bloquant, Effets secondaires cardiovasculaires, Timolol, Gel de maléate de timolol


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Vol 35 - N° 1

P. 9-16 - janvier 2012 Retour au numéro
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