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Mécanismes d'action des statines et leurs effets pléiotropes - 16/02/08

Doi : AE-02-2001-62-1-C2-0003-4266-101019-ART2 

J. Davignon [1],

L. Mabile [1]

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Abstract

Mechanisms of action of statins and their pleiotropic effects

This brief review and update considers a few aspects of the mechanisms of action of statins, especially those related to some of the pleiotropic effects that have clinical relevance. The beneficial effect on endothelial dysfunction is a class effect that is related not only to the lowering of plasma LDL-cholesterol but also to a direct effect on nitric oxide (NO) production. It is an early and sustained effect, linked to oxidative processes, that deserves particular attention since endothelial dysfunction is intimately linked to atherogenesis. Awareness of the anti-inflammatory effect came about following the observation that statin administration in humans reduces markers of inflammation in the circulation. The importance of these observations is ascribable to the fact that atherosclerosis is an inflammatory disease, that the inflammatory process in a coronary artery is now measurable in vivo in humans, that it contributes to the progression and the destabilization of the plaque, and also, because statins exert a number of effects that tend to stabilize it. Statins, and particularly lipophilic statins, in general inhibit cell proliferation, seemingly by multifaceted mechanisms. These include inhibition of cell cycle progression, induction of apoptosis, reduction of cyclooxygenase-2 activity and an enhancement of angiogenesis. At the center of these mechanisms stands the ability to inhibit G protein prenylation through a reduction of farnesylation and geranylgeranylation. This effect has been used to show that statins are anticarcinogenic in vitro and in animals. The clinical relevance of such a property remains to be proven but is supported by promising observations in animals and in humans which are detailed in this review. Finally, the ability of lipophilic statins to increase the production of bone morphogenetic protein-2 (BMP-2), and to enhance osteogenesis in animals combined with the results of several clinical studies should stimulate physicians to seriously consider an eventual indication of statins for the treatment of osteoporosis.

Abstract

Mécanismes d'action des statines et leurs effets pléiotropes

Cette brève revue et mise à jour fait le point sur quelques aspects des mécanismes d'action des statines, particulièrement sur certains effets pléiotropes qui ont une pertinence clinique. L'effet bénéfique sur la fonction endothéliale est un effet de classe qui dépend non seulement de la baisse du cholestérol-LDL mais aussi d'une action directe sur la production de monoxyde d'azote (NO). C'est un effet qui est précoce, durable, lié aux processus d'oxydation et qui mérite une attention particulière puisque la dysfonction endothéliale est intimement reliée au développement de l'athérosclérose. La reconnaissance de l'effet anti-inflammatoire émane du fait que l'administration de statines chez l'humain fait diminuer des marqueurs circulants de l'inflammation. L'importance que revêt cet aspect est attribuable au fait que l'athérosclérose est une maladie inflammatoire, que le processus inflammatoire est maintenant mesurable dans les artères coronaires in vivo chez l'humain, qu'il contribue à la progression et à la déstabilisation de la plaque, et que les statines manifestent un ensemble de propriétés qui tendent à la stabiliser. Les statines, et particulièrement les statines lipophiles, font diminuer d'une façon générale la prolifération cellulaire, vraisemblablement par plusieurs mécanismes différents. Ceux-ci comprennent l'inhibition du cycle cellulaire, l'induction de l'apoptose, une réduction de l'activité de la cyclooxygénase-2 et une augmentation de l'angiogenèse. Au centre de cette action se situe l'inhibition de la prénylation des protéines G par une réduction de la farnesylation et de la géranylgéranylation. Cet effet a été exploité pour démontrer que les statines sont antinéoplasiques in vitro et chez l'animal. La pertinence clinique de l'effet antitumoral reste à démontrer, mais plusieurs constatations chez l'animal et chez l'homme, détaillées dans cette revue, sont prometteuses. Enfin, la capacité qu'ont les statines lipophiles d'augmenter la production de la protéine morphogène-2 de l'os (BMP-2) et d'accentuer l'ostéogenèse chez l'animal, ainsi que les résultats de plusieurs études cliniques nous obligent à considérer sérieusement l'indication éventuelle des statines pour le traitement de l'ostéoporose.


Mots clés : Statines. , effet pléiotrope. , athérosclérose. , fonction endothéliale. , inflammation. , cancer. , ostéoporose. , traitement.

Keywords: Statins. , pleiotropic effect. , atherosclerosis. , endothelial function. , inflammation. , cancer. , osteoporosis. , treatment.


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Vol 62 - N° 1

P. 101-112 - mars 2001 Retour au numéro
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  • Données fondamentales sur l'athérosclérose
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  • Statines et accidents vasculaires cérébraux
  • G.-V. Osseby, E. Manceau, M. Lemesle-Martin, V. Thomas, M. Giroud

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