Les mécanismes d'activation du récepteur TSH couplé à sa protéine G seraient dépendants d'une libération des contraintes structurelles permettant le récepteur « relâché » d'activer la protéine G. Par analogie aux travaux expérimentaux sur le récepteur adrénergique a1b montrant que les mutations peuvent créer une activation constitutive du récepteur, il est proposé que de semblables mutations somatiques spontanées du récepteur TSH peuvent être à l'origine d'adénomes thyroïdiens toxiques. Cette hypothèse est confirmée. Par ailleurs, il est démontré que de rares cas d'hyperthyroïdie familiale non autoimmune sont l'expression de mutations des cellules souches du récepteur TSH. Il en est de même, pour des cas d'hyperthyroïdie néonatale non autoimmune. Outre l'activation constitutive du récepteur TSH, la sensibilisation du récepteur TSH à l'hCG par mutation du domaine extracellulaire est identifiée comme cause de l'hyperthyroïdie gestationnelle familiale. Ces différentes études de mutation contribuent à notre connaissance des mécanismes d'activation des hormones glycoprotéiques. Le premier modèle était proposé d'après les données de ces mutations. Selon ce modèle, le domaine extracellulaire du récepteur a une action inhibitrice sur le domaine transmembranaire de telle sorte qu'il faut interrompre l'interaction pour permettre l'activation du récepteur. Mais les résultats expérimentaux les plus récents suggèrent que l'interaction entre le domaine extracellulaire et le domaine transmembranaire est plus complexe qu'une simple inhibition ; il est possible qu'à l'activation, le domaine extracellulaire passe d'une structure inhibitrice à une structure activatrice.

Mechanisms of activation of G protein-coupled receptor by the agonist, are supposed to rely on release from structural constraints, then allowing the “relaxed” receptor to activate the G protein. By analogy with experimental works on α1b adrenergic receptor, showing that mutations could result in constitutive activation of the receptor, it was hypothezised, that similar but spontaneous somatic mutations of the Thyrotropin-receptor could be the cause of thyroid toxic adenomas. This hypothesis has been confirmed. Furthermore, the rare cases of familial non autoimmune hyperthyroidism have been shown to be caused by germline mutations of Thyrotropin receptor, as well as the cases of non autoimmune neonatal hyperthyroidism. Beside the constitutive activation of the Thyrotropin-receptor a case of sensitization of the Thyrotropin-receptor to hCG by a mutation in the extracellular domain has been identified as the cause of familial gestational hyperthyroidism. All those mutation studies have been helpful in understanding the mechanisms of activation of glycoproteic hormones. A first model had been proposed, according to datas obtained from these mutations. In this model, the extracellular domain of the receptor exerts an inhibitory action on the transmembrane domain, and this interaction has to be disrupted to allow for activation of the receptor. However, recent experimental datas suggest that interaction between extracellular domain and transmembrane domain are more complex than just inhibitory, and that upon activation, the extracellular domain may convert from an inhibitory structure to an activating one.