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HIGH FREQUENCY INSULIN PULSATILITY AND TYPE 2 DIABETES: FROM PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY TO CLINICAL PHARMACOLOGY - 17/02/08

Doi : DM-12-2002-28-6-SUP-1262-3636-101019-ART3 

O. SCHMITZ,

B. BROCK,

M. HOLLINGDAL,

C.B. JUHL,

N. PØRKSEN

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Pulsatilité de haute fréquence de l’insuline et diabète de type 2 : de la physiologie et de la physiopathologie à la pharmacologie clinique.

Comme pour beaucoup d’autres hormones, la libération de l’insuline a un mode pulsatile, ce qui entraîne des concentrations oscillantes dans le sang périphérique. Le caractère oscillatoire est supposé améliorer le contrôle de la libération et accroître l’action de l’hormone. L’insuline oscille avec une périodicité ultradienne lente (β 140 min) et une périodicité de haute fréquence (β 6-10 min). Seule cette dernière sera discutée dans cette revue qui est presque exclusivement consacrée aux données humaines. Il est probable qu’au moins 75 % de la sécrétion d’insuline est libérée avec une pulsatilité très régulière chez les sujets sains. En revanche, les sujets diabétiques de type 2 présentent généralement des oscillations irrégulières de la concentration basale d’insuline plasmatique. Par ailleurs, une libération pulsatile perturbée de l’insuline est une caractéristique habituelle chez les sujets à risque de développer un diabète, p. ex. les parents au premier degré des patients ayant un diabète de type 2. Des fluctuations minimes du glucose (β 0,3 mmol/l) sont facilement capables de modifier ou de provoquer des oscillations de l’insuline chez les sujets sains. Ceci diffère nettement des sujets ayant un diabète de type 2 qui sous-entend des difficultés importantes de la cellule β à s’adapter ou à répondre aux excursions physiologiques du glucose en cas de diabète de type 2. Une question-clé est de comprendre comment environ un million d’îlots, contenant chacun de quelques à plusieurs milliers de cellules β, peuvent être coordonnés pour pouvoir sécréter l’insuline sur un mode pulsatile. Cette coordination apparaît extrêmement complexe, impliquant le réseau intrapancréatique, la communication intra-îlots et les oscillations métaboliques de la cellule β-pancréatique individuelle elle-même, mais notre compréhension en demeure très rudimentaire.

Il est important de savoir comment un traitement antidiabétique influe sur la pulsatilité de haute fréquence de l’insuline. Peu d’études ont été consacrées à cette question, mais très récemment, il a été démontré que l’administration, tant en aigu qu’à long terme, d’une sulfonylurée, le gliclazide, résultait en une amplification notable (β 50 %) de la sécrétion pulsatile de l’insuline chez les diabétiques de type 2. La répartition entre sécrétion pulsatile d’insuline vs sécrétion non pulsatile d’insuline demeure stable, ce qui est peut-être essentiel pour le contrôle de la glycémie et l’homéostasie lipidique dans le diabète de type 2. L’effet du repaglinide, des thiazolidinediones et du GLP-1 (un agent antidiabétique potentiel) sur la sécrétion pulsatile de l’insuline est également brièvement décrit. L’évaluation de la pulsatilité de haute fréquence de l’insuline pourrait représenter une approche importante pour la caractérisation future de nouveaux médicaments antidiabétiques et pourrait également se révéler être un prédicteur du diabète de type 2 chez les sujets à haut risque de développer cette maladie.

High-frequency insulin pulsatility and type 2 diabetes: from physiology and pathophysiology to clinical pharmacology.

Like many other hormones insulin is released in a pulsatile manner, which results in oscillatory concentrations in peripheral blood. The oscillatory pattern is believed to improve release control and to enhance the hormonal action. Insulin oscillates with a slow ultradian periodicity (˜140min) and a high-frequency periodicity (˜6-10min). Only the latter will be discussed in this review, which focusses almost exclusively on human data. Probably at least 75% of insulin secretion is released in a very regular pulsatile fashion in healthy people. In contrast, type 2 diabetic subjects exhibit in general irregular oscillations of basal plasma insulin. Furthermore, disturbed pulsatile insulin release is also a common feature in people prone to develop diabetes e.g. first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Tiny glucose oscillations (˜0.3mM) are capable of easily governing or entraining insulin oscillations in healthy people. This differs from type 2 diabetic individuals underlining a profound disruption of the β-cells in type 2 diabetes to sense or respond to physiological glucose excursions. A pivotal question is how ˜1,000,000 islets each containing from a few to several thousand β-cells can be coordinated to secrete insulin in a pulsatile manner. Coordination is extremely complex involving the intrapancreatic neural network, the intraislet communication and metabolic oscillations in the individual β-cell itself, but our understanding is still rather rudimentary.

It is important to realize how antidiabetic treatment influences high-frequency insulin pulsatility. Only a few studies have been performed, but very recently it has been demonstrated that acute as well as long-term administration of the sulfonylurea compound gliclazide results in a substantial amplification (˜50%) of the pulsatile insulin secretion in type 2 diabetes. The fraction between pulsatile vs nonpulsatile insulin secretion is stable, which may be essential for controlling glucose and lipid homeostasis in type 2 diabetes. The influence of repaglinide, thiazolidinediones and a potential future antidiabetic compound (GLP-1) on pulsatile insulin secretion is also discussed briefly.

Evaluation of high-frequency insulin pulsatility may be an important player in future tailoring of antidiabetic drugs and may turn out to be relevant as a predictor of type 2 diabetes in people at high risk for developing the disease.


Mots clés : insuline , oscillations pulsatiles , diabète de type 2 , antidiabétiques oraux , gliclazide

Keywords: insulin , pulsatility oscillation , type 2 diabetes , oral antidiabetics , gliclazide


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