Avec l’approbation de la méchloréthamine par la FDA en 1949 pour le traitement des tumeurs hématologiques, les agents alkylants représentent la plus ancienne classe d’agents anticancéreux. Même si leur utilisation actuelle est sans comparaison avec celle des nouvelles thérapies ciblées, certains alkylants restent encore des molécules de premier plan dans certaines indications. Sont détaillés ici les différentes classes d’alkylants ainsi que leurs modes d’action, avec une insistance particulière sur les nouvelles générations d’alkylants. Ces derniers sont, comme pour la plupart des anticancéreux utilisés en clinique, d’origine naturelle. Leur mécanisme de cytotoxicité original mais complexe suscite de nombreux espoirs pour la prise en charge de certains cancers pour lesquels il n’existait pas d’alternatives aux traitements standards. Nous abordons également les différentes stratégies qui ont été ou sont développées pour potentialiser l’action des alkylants en clinique, notamment celle de l’inhibition des systèmes de réparation des lésions de l’ADN qu’ils engendrent. À ce titre, le développement des inhibiteurs de PARP illustre bien le regain d’intérêt pour l’utilisation des « vieux » agents alkylants.

With the approval of mechlorethamine by the FDA in 1949 for the treatment of hematologic malignancies, alkylating agents are the oldest class of anticancer agents. Even though their clinical use is far beyond the use of new targeted therapies, they still occupy a major place in specific indications and sometimes represent the unique option for the treatment of refractory diseases. Here, we are reviewing the major classes of alkylating agents and their mechanism of action, with a particular emphasis for the new generations of alkylating agents. As for most of the chemotherapeutic agents used in the clinic, these compounds are derived from natural sources. With a complex but original mechanism of action, they represent new interesting alternatives for the clinicians, especially for tumors that are resistant to conventional DNA damaging agents. We also briefly describe the different strategies that have been or are currently developed to potentiate the use of classical alkylating agents, especially the inhibition of pathways that are involved in the repair of DNA lesions induced by these agents. In this line, the development of PARP inhibitors is a striking example of the recent regain of interest towards the “old” alkylating agents.