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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 36, n° 5
pages 461-465 (mai 2013)
Doi : 10.1016/j.jfo.2012.10.012
Received : 12 September 2012 ;  accepted : 19 October 2012
Traitement du glaucome néovasculaire en 2012 : apport des anti-VEGF
Neovascular glaucoma treatment in 2012: Role of anti-VEGF agents
 

L. Kodjikian
 Service d’ophtalmologie, université de Lyon I Claude-Bernard, hôpital de la Croix-Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France 

Résumé

Le glaucome néovasculaire est une pathologie grave, aux diverses étiologies. Son origine provient du tissu rétinien hypoxique, responsable de la sécrétion de facteurs de croissance, dont le vascular endothelial growth factor (VEGF). L’atteinte du segment antérieur débute au niveau de l’iris avec ensuite le développement d’une membrane fibrovasculaire angulaire, responsable de goniosynéchies. Son traitement étiologique consiste le plus souvent en la réalisation d’une photocoagulation panrétinienne. Le traitement symptomatique moderne consiste quant à lui à l’injection intravitréenne d’anti-VEGF. Le plus utilisé est le bévacizumab ou Avastin®, qui est hors AMM. L’Avastin® est efficace sur les néovaisseaux et sur l’hypertonie, surtout aux stades précoces. Il représente également une aide à la chirurgie filtrante. Sa tolérance semble excellente.

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Summary

Neovascular glaucoma is a serious pathology with a variety of causes. It results from the secretion by hypoxic retinal tissue of growth factors, including vascular endothelial growth factor (VEGF). Anterior segment involvement begins in the iris, followed by the development of a fibrovascular membrane in the angle, with resultant goniosynechiae. Treatment of the underlying disease consists most often of panretinal photocoagulation. As for the secondary sequelae, current treatment consists of intravitreal injection of anti-VEGF agents. The most utilized agent is bevacizumab or Avastin®, off-label. Avastin® is effective against neovascularization and ocular hypertension, especially in the early stages. It also represents an adjunct to filtering surgery. It appears to be very well tolerated.

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Mots clés : Glaucome néovasculaire, Avastin®, Bévacizumab, Anti-VEGF

Keywords : Neovascular glaucoma, Avastin®, Bevacizumab, Anti-VEGF


Introduction

Le glaucome néovasculaire (GNV) est un glaucome par fermeture secondaire de l’angle sans bloc pupillaire. Il s’agit, encore en 2012, d’une pathologie grave, même si de nouvelles armes thérapeutiques sont maintenant disponibles. Il existe diverses étiologies, mais elles ont toutes en commun la présence d’un tissu rétinien hypoxique, responsable de la sécrétion de facteurs de croissance, dont le vascular endothelial growth factor (VEGF). Cliniquement, le GNV débute par un réseau de fins vaisseaux sanguins à la surface de l’iris, de la margelle pupillaire, et du trabéculum avec une membrane fibreuse et donc au final une prolifération fibrovasculaire. La contraction de cette membrane entraîne la formation de goniosynéchies et donc au final du glaucome secondaire par fermeture de l’angle. Son traitement curatif reste difficile. Mieux vaut donc le prévenir ou le dépister précocement !

Rappels cliniques

Quatre stades anatomocliniques ont été décrits par Wand et al. pour le GNV (Figure 1) [1]. Le stade 1 de rubéose irienne débutante correspond à la dilatation de la collerette irienne (cercle artériel mineur de iris, normalement non perfusé chez adulte) visible uniquement lors d’un examen en lampe à fente avant dilatation pupillaire, à la visualisation anormale des vaisseaux radiaires assez fins et à la dilatation des capillaires du rebord pupillaire (Figure 2). Le stade 1 plus évolué correspond à une rubéose formée de néovaisseaux (chevelu formant un aspect en boucle). Cette rubéose est le plus souvent située sur la margelle pupillaire (85 % dans les cas d’oblitération de la veine centrale de la rétine [OVCR], 97 % dans les cas de rétinopathie diabétique) [2]. En effet, la marge pupillaire est le site où le rapport entre la surface irienne et le turn-over d’humeur aqueuse contenant une petite concentration de facteurs angiogéniques est le plus important [3]. Deux pièges cliniques classiques existent : d’une part la dilatation pupillaire par stimulation sympathomimétique peut entraîner un collapsus d’un réseau vasculaire débutant et, d’autre part, la néovascularisation peut parfois débuter dans l’angle iridocornéen (AIC), sans néovascularisation irienne associée ! C’est le cas dans 10 % des OVCR. Ces cas ne sont détectables précocement que si une gonioscopie est réalisée.



Figure 1


Figure 1. 

Schéma des quatre stades de glaucome néovasculaire.

Zoom



Figure 2


Figure 2. 

Rubéose irienne débutante au rebord pupillaire visible en angiographie à la fluorescéine.

Zoom

Le stade 2 correspond à l’association d’une hypertonie et d’un angle iridocornéen (AIC) ouvert. On retrouve des néovaisseaux sur l’iris mais aussi un tissu (membrane) fibrovasculaire dans l’angle sans goniosynéchies sans goniosynéchies. Il existe une hypertonie oculaire mais l’angle reste ouvert. Microscopiquement, les mailles trabéculaires sont envahies par des myofibroblastes.

Le stade 3 correspond à l’association d’une hypertonie et d’un AIC cette fois fermé par des goniosynéchies. Elles sont irréversibles et sont essentiellement dues à la contraction de la membrane fibrovasculaire [4]. Cette membrane ne progresse pas sur l’endothélium sain, ce qui explique que la limite des goniosynéchies se situe sur la ligne de Schwalbe. Il existe bien sûr des néovaisseaux angulaires.

Le stade 4 correspond à l’association d’une hypertonie (~60mmHg) avec douleur, d’un AIC fermé sur 360° par les goniosynéchies et d’un ectropion uvéal sur le bord pupillaire irien. C’est le tableau complet d’œil rouge douloureux typique du glaucome par fermeture de l’angle. La cornée est œdémateuse. Les principales étiologies des GNV ont été rappelées sur la Tableau 1.

Traitement du glaucome néovasculaire

Il existe deux volets : le traitement étiologique et le traitement symptomatique. Le traitement étiologique consiste à stopper durablement la production de facteurs angiogéniques. L’ischémie rétinienne est à l’origine du relargage de facteurs qui promouvoient la croissance des néovaisseaux [5]. L’hypoxie rétinienne du tissu viable et le ralentissement du drainage veineux contribuent à l’accumulation de ces facteurs angiogéniques [6], qui vont passer du segment postérieur au segment antérieur de l’œil, expliquant l’apparition de néovaisseaux iriens. En effet, des taux élevés de VEGF sont retrouvés dans l’humeur aqueuse des yeux atteints de GNV [7, 8]. De plus, l’injection intravitréenne de VEGF à des singes déclenche une rétinopathie de type rétinopathie diabétique proliférante (RDP) avec GNV [9]. Le but de cet article n’étant pas de développer le traitement curatif, bien connu et réservé souvent aux rétinologues, nous rappellerons seulement qu’il consiste le plus souvent en la réalisation d’une photocoagulation panrétinienne (PRP), afin de justement détruire les zones de rétine périphérique ischémiques et hypoxiques. Il a été prouvé dans les cas de RDP que le taux VEGF diminue après réalisation d’une photocoagulation panrétinienne [10].

Le traitement symptomatique est logiquement basé sur l’utilisation des anti-VEGF. Trois molécules sont disponibles sur le marché et sont toutes hors AMM : le bévacizumab (Avastin®), le pegaptanib (Macugen®) et le ranibizumab (Lucentis®). L’Avastin® a été utilisé le premier, avec des premières publications dans le GNV en 2006 [11, 12, 13, 14]. Les deux autres molécules ont été peu étudiées dans le GNV, de par leur coût et leur absence de remboursement dans cette indication.

L’Avastin® a été étudié en injections intracamérulaires et intravitréennes. Les premières diminuent la densité du réseau sans pouvoir le faire disparaître, les secondes sont plus efficaces [15]. Les injections, quel que soit le site, ont un effet transitoire… comme tous les traitements symptomatiques. Diverses posologies ont été essayées. La plus classique est de 1,25mg (comme dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge [DMLA]). Mais des doses de 0,1mg [16] ou de 2,5mg [17, 18] ont été tentées sans de véritable différence.

Cette molécule a plusieurs effets positifs au cours d’un GNV. Il permet tout d’abord de diminuer la valeur de la pression intraoculaire (PIO) si le traitement est précoce. En effet, le taux de VEGF dans l’humeur aqueuse est corrélé à la pression intraoculaire [16]. De plus, l’Avastin® va diminuer la perméabilité des néovaisseaux en agissant sur les fenestrations des néovaisseaux et donc va réduire la sécrétion d’humeur aqueuse. Cette première action a une durée limitée de trois à quatre semaines. L’Avastin® permet aussi de réduire la néovascularisation, très rapidement, en 48heures. Il diminue la perfusion des vaisseaux mais ne fait pas disparaître leur architecture [19, 20], notamment au niveau angulaire [21], ce qui explique la possibilité des récidives. Cette action laisse donc le temps au traitement étiologique (PRP) d’agir. Brouzas et al. ont montré une récidive néovasculaire dans 100 % des yeux sans traitement laser et dans seulement 25 % des yeux avec PPR [22]. Troisièmement, l’Avastin® permet de limiter le risque hémorragique (hyphéma) lors de la réalisation de la trabéculectomie et en postopératoire [23, 24]. Il permet aussi de moduler la cicatrisation à long terme de la trabéculectomie. En effet, l’Avastin® n’est pas seulement anti-angiogénique mais il est aussi antifibroblastique [25]. Il permet donc globalement d’obtenir un meilleur taux de succès chirurgical [26]. Wakabayashi et al. ont publié une série rétrospective de 41 yeux consécutifs atteints de GNV et traités par Avastin® en intravitréen, suivis pendant 13,3 mois [27]. Dans les stades 1 et 2 (rubéose ou GNV à AIC ouvert), l’Avastin® était efficace sur les néovaisseaux et sur la PIO avec une tolérance excellente. Dans les stades de GNV avancé (stades 3 ou 4), l’Avastin® était inefficace pour le contrôle de la PIO mais permettait d’améliorer les résultats chirurgicaux.

Les injections intravitréennes (IVT) d’Avastin® ne sont pas dénuées de tout risque. Elles peuvent augmenter paradoxalement la PIO. Il existe classiquement, après injection, une augmentation initiale suivie d’une baisse secondaire rapide. Cependant, deux cas de glaucome aigu par fermeture de l’angle [28, 29] ont été rapportés. Ils sont liés à un collapsus vasculaire dû à l’Avastin®, responsable d’une contraction fibrovasculaire et d’un déplacement antérieur du complexe iris-corps ciliaires-zonule. Cela entraîne une hypothalamie et une fermeture de l’AIC, d’où une hypertonie oculaire élevée dans les 48heures. Aussi, toute injection d’Avastin® dans les stades 3–4 de GNV doit faire surveiller la PIO dans les 48 premières heures. Les injections d’Avastin® semblent sans risque pour l’endothélium cornéen [17]. Une méta-analyse comprenant 127 patients n’a pas permis de retrouver davantage d’effets secondaires systémiques que dans la DMLA [30]. Les complications oculaires étaient typiques et non spécifiques de la molécule (mais plutôt spécifiques de la voie d’injection), retrouvées dans 0,78 % des cas. Une étude d’Amérique latine a rassemblé quant à elle 4303 IVT d’Avastin® pour 1310 yeux suivis pendant un an [31]. Un taux de 1,5 % d’effets systémiques a été retrouvé : HTA (0,59 %), accident vasculaire cérébral (AVC) (0,5 %), infarctus du myocarde (IDM) (0,4 %), décès (0,4 %), en sachant que les patients traités sont à risque cardiovasculaire augmenté. De plus, 83 % des patients atteints de GNV sont peu compliants avec un mauvais suivi [32] ; or l’Avastin® ne fonctionne que pendant un mois et ces patients sont parfois perdus de vue avant la réalisation de la PPR. Les complications oculaires étaient là aussi classiques : endophtalmie bactérienne (0,16 %), décollement de rétine tractionnel (0,16 %), décollement de rétine rhegmatogène (0,02 %), uvéite (0,09 %), hémorragie du vitré (0,02 %) [31]. Au final, pas de problème particulier de tolérance, si ce n’est la surveillance de la PIO les deux premiers jours.

Dans cet article, n’ont pas été abordés volontairement les autres traitements symptomatiques : trabéculectomie (avec mitomycine et anti-VEGF), pose de tube de drainage, cyclodestruction au laser diode/Yag, injection rétrobulbaire de xylocaïne-alcool ou éviscération/énucléation.

Conclusion

En conclusion, il faut retenir qu’il s’agit d’une pathologie grave, au pronostic fonctionnel et parfois anatomique réservé. Le GNV est la complication de l’ischémie rétinienne, le plus souvent due à une rétinopathie diabétique, une occlusion veineuse ou une occlusion carotidienne. Dans les stades débutants, il faut chercher la rubéose irienne à la lampe à fente à fort grossissement, sans dilatation pupillaire et à la gonioscopie. L’Avastin® en injection intravitréenne est utilisé majoritairement. Il est hors AMM. C’est un traitement révolutionnaire, surtout efficace aux stades précoces sur la PIO et la néovascularisation. Il représente également une aide à la chirurgie filtrante. Son utilisation est peu risquée et cette molécule est très bien tolérée en majorité.

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

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