La préparation d'un frottis sanguin puis son examen au microscope restent aujourd'hui des actes incontournables lorsque les données quantitatives et qualitatives fournies par les automates ne permettent pas d'affirmer avec certitude l'absence de pathologie sous-jacente. Les indications de réalisation d'un frottis, spécifiques à chaque laboratoire, doivent prendre en compte les recommandations des sociétés savantes, mais nécessitent également de bien maîtriser les limites de son automate afin de cibler spécifiquement les cas où il risquerait d'être pris en défaut. Les différentes étapes de préparation d'un frottis doivent respecter des critères précis afin de limiter les risques d'erreur liés à un artefact technique lors de l'analyse au microscope : préparation de l'échantillon à analyser et du matériel utilisé pour l'étalement, réalisation du geste, séchage à l'air libre, coloration. L'examen du frottis devra comprendre obligatoirement une analyse morphologique des éléments figurés du sang, à laquelle sera ajoutée la réalisation d'une formule leucocytaire microscopique si les données quantitatives de l'automate ne sont pas satisfaisantes. Il reste néanmoins des limites liées à la nature même de cet examen, qu'il est nécessaire de connaître afin d'éviter tout biais dans l'interprétation des résultats. Les frottis d'intérêt devront ensuite être conservés.