The adrenocortical gland undergoes structural and functional remodelling in the fetal and postnatal periods. After birth, the fetal zone of the gland undergoes rapid involution in favor of the definitive cortex, which reaches maturity with the emergence of the zona reticularis(zR) at the adrenarche. The mechanisms underlying the adrenarche, the process leading to pre-puberty elevation of plasma androgens in higher primates, remain unknown, largely due to lack of any experimental model. By following up fetal and definitive cortex cell lines in mice, we showed that activation of protein kinase A (PKA) signaling mainly impacts the adult cortex by stimulating centripetal regeneration, with differentiation and then conversion of the zona fasciculata into a functional zR. Animals developed Cushing syndrome associated with primary hyperaldosteronism, suggesting possible coexistence of these hypersecretions in certain patients. Remarkably, all of these traits were sex-dependent: testicular androgens promoted WNT signaling antagonism on PKA, slowing cortical renewal and delaying onset of Cushing syndrome and the establishment of the zR in male mice, this being corrected by orchidectomy. In conclusion, zR derives from centripetal conversion of the zona fasciculata under cellular renewal induced by PKA signaling, determining the size of the adult cortex. Finally, we demonstrated that this PKA-dependent mobilization of cortical progenitors is sexually dimorphic and could, if confirmed in humans, account for female preponderance in adrenocortical pathologies.

La glande corticosurrénale subit un remodelage structural et fonctionnel durant les périodes fœtale et postnatale. Après la naissance la zone fœtale involue rapidement pour laisser place au cortex définitif qui atteindra sa maturité avec l’émergence de la zone réticulée (zR) lors de l’adrenarche. Les mécanismes de la mise en place de l’adrenarche, le processus responsable de l’élévation pré-pubertaire des androgènes plasmatiques chez les primates supérieurs, restent inconnus à ce jour, notamment en raison de l’absence de modèle expérimental. Grâce à une approche assurant le suivi des lignages cellulaires des cortex fœtaux et définitifs, nous montrons que l’activation de la signalisation PKA impacte essentiellement le cortex adulte en stimulant sa régénération centripète, la différenciation de la zone fasciculée puis sa conversion en une zR fonctionnelle chez la souris. Ces animaux développent un syndrome de Cushing associé à un hyper-aldostéronisme primaire suggérant la possibilité d’une coexistence de ces hypersécrétions chez certains patients. De manière remarquable, l’ensemble de ces traits sont influencés par le sexe. En effet, les androgènes testiculaires favorisent l’antagonisme de la signalisation WNT sur la PKA, conduisant à un ralentissement du renouvellement cortical et à un retard de mise en place du Cushing et de la zR chez les souris mâles qui sera corrigé par l’orchidectomie. En conclusion, la zR provient de la conversion centripète de la zone fasciculée sous l’action du renouvellement cellulaire induit par la signalisation PKA qui va dicter la taille du cortex adulte. Enfin, nous démontrons que cette mobilisation des progéniteurs corticaux dépendante de la PKA est sexuellement dimorphique et pourrait, si elle se confirme dans l’espèce humaine, expliquer la surreprésentation des femmes dans les pathologies corticosurrénaliennes.