Les neuropeptides présents dans les neurones sensoriels primaires jouent un rôle important dans le transfert et/ou la modulation de l’information douloureuse. En effet, si certains neuropeptides comme la substance P ou le CGRP ont des propriétés proalgésiques, d’autres, citons par exemple la somatostatine, exercent en revanche des effets anti-nociceptifs.

La cortistatine (CST ; de Lecea et al. 1996) est un homologue à la fois structurel et fonctionnel de la somatostatine, de par sa capacité à se lier aux récepteurs de celle-ci. Cependant, la CST peut reconnaître également les récepteurs MrgX2, exprimés chez l’homme très majoritairement dans les neurones sensoriels primaires (Robas et al. 2003), ou encore les récepteurs de la ghréline. La CST présente ainsi des propriétés spécifiques, distinctes de celles qu’elle partage avec la somatostatine. Récemment, il a été montré que la CST possédait des propriétés à la fois analgésiques (Mendez-Diaz et al. 2004) et anti-inflammatoires (Gonzalez-Rey et al. 2006) bien plus importantes que celles exercées par la somatostatine. La CST, dont l’expression a clairement été démontrée dans les cellules immunitaires, exerce ses effets anti-inflammatoires en « désactivant » les macrophages et en diminuant la production des médiateurs de l’inflammation. Soulignons que les cellules microgliales, dont la participation au niveau médullaire à l’induction de certaines douleurs neuropathiques est aujourd’hui bien admise, partagent de nombreuses caractéristiques avec les macrophages.

L’expression de la CST peut-elle être modifiée lors d’une lésion de nerf périphérique, souvent associée au développement des douleurs neuropathiques ? La CST est-elle également produite par les cellules gliales et peut-elle avoir une action anti-inflammatoire sur ces cellules, comme c’est le cas pour les macrophages ?

Dans un premier temps, nous avons confirmé la présence d’ARNm préproCST dans les ganglions rachidiens dorsaux (GRD) et la partie dorsale de la moelle épinière chez le rat naïf. Nous avons ensuite montré que la lésion de nerfs spinaux L5 et L6 (SNL, Kim and Chung, 1992), qui conduit au développement des douleurs neuropathiques, se traduit par une augmentation des concentrations d’ARNm préproCST dans les GRD correspondants aux nerfs lésés. L’expression de la préproCST est accrue (+ 150 %) dès 48 heures après la lésion et se maintient au niveau significativement élevé à long terme, jusqu’à 2 mois après la lésion. En revanche, dans la moelle épinière dorsale les concentrations des transcrits préproCST ne sont pas altérées par la lésion de nerfs spinaux.

Nous avons recherché la présence de la CST dans les cellules gliales de la moelle épinière. In vitro (cultures primaires) nous avons montré que les cellules gliales pouvaient bien synthétiser les ARNm préproCST. De façon intéressante, nous avons observé que leur production était augmentée en réponse à la stimulation des cellules avec des cytokines pro-inflammatoires l’IL-6 ou le TNF , ou, de façon plus globale, avec le lipopolysaccharide (LPS). Dans le contexte d’une possible action auto et/ou paracrine de la CST nous avons recherché in vitro d’éventuels effets du peptide sur les cultures mixtes de cellules gliales ou enrichies en microglie dans des conditions contrôle ou après leur activation par les médiateurs inflammatoires. L’incubation de cellules gliales quiescentes en présence de la CST (10^{– 6} à 10^{– 8} M) ne modifie pas l’expression de base des marqueurs inflammatoires (IL-6, IL-1 β TNF

À l’aide des techniques immunohistochimiques, nous essayons actuellement de préciser la localisation de la CST dans les ganglions rachidiens et la moelle épinière chez les rats naïfs et les rats SNL. Cependant, la qualité médiocre d’anticorps anti-CST disponibles ne nous permet pas, à l’heure actuelle, de conclure avec précision quant aux types cellulaires contenant le peptide. Nous venons d’entamer l’étude des effets potentiels de la CST in vivo. Nous avons réalisé les injections de CST par voie intrathécale chez des rats naïfs ou souffrants de douleurs neuropathiques. Les répercussions éventuelles de ces traitements seront étudiées à la fois sur le plan biochimique (expression des cytokines pro-inflammatoires, marqueurs gliaux) et au niveau de la sensibilité des animaux aux stimulations douloureuses ou non (tests nociceptifs validés : Von Frey, Randall-Selitto, test de Hargreaves).