La composante génétique ou héritabilité dans la dépression est estimée à 40 % ; cela signifie que des gènes de vulnérabilité, ou de protection, sont impliqués dans cette pathologie. Les différentes stratégies et avancées techniques en biologie moléculaire et génétique ont permis d'identifier des gènes candidats pour la dépression. Ainsi, des gènes de la voie de la sérotonine, dont le gène 5HTT/SLC6A4, codant le transporteur de la sérotonine, et le gène TPH2, codant l'enzyme de synthèse de la sérotonine, ont des variants associés à la dépression. D'autres gènes, de la voie du cortisol, dont le gène FBKP5, codant une protéine cochaperonne qui régule négativement les récepteurs aux glucocorticoïdes, ou les gènes codant les récepteurs CRHR1 et CRHR2, ont également été associés à la vulnérabilité à la dépression. De nouveaux candidats, impliqués dans le développement cérébral ou son fonctionnement, comme le gène PCLO codant la protéine PICCOLO, molécule clé dans la transmission monoaminergique, viennent d'être caractérisés par des études pangénomiques (GWAS [genome-wide association study]). Plusieurs gènes candidats de vulnérabilité à la dépression codent les produits des cibles médicamenteuses des antidépresseurs et sont également associés à la réponse pharmacogénétique. Les études d'associations génétiques permettent d'expliquer moins de 10 % de la variance de la dépression (h²SNP). Les analyses de phénotypes cliniques plus spécifiques, et la prise en compte dans les modèles d'analyse des facteurs environnements impliqués dans la genèse des troubles de l'humeur, permettront d'identifier plus efficacement des variants génétiques associés à la pathologie. L'approche génétique de la dépression en est encore à ses prémices. Néanmoins, les perspectives sont nombreuses grâce à l'inclusion de sujets à travers le monde, la densité croissante des criblages génomiques, la possibilité de comparer le « fond génétique » (polygenic risk score) avec un nombre considérable de pathologies, et enfin le développement d'approches fonctionnelles, développementales ou interespèces.