Le myélome multiple est la seconde hémopathie maligne en termes d'incidence dans le monde occidental. Malgré des avancées thérapeutiques considérables, le myélome reste une maladie incurable, avec des réponses cliniques très différentes d'un patient à l'autre. Cette disparité est en partie expliquée par la grande hétérogénéité biologique du myélome. La physiopathologie du myélome est complexe et les événements précoces conduisant au développement tumoral restent encore incertains. Les plasmocytes tumoraux sont caractérisés par une grande instabilité génétique. Ils affichent de nombreuses anomalies chromosomiques (translocations, hyperdiploïdie, gains, délétions) et une charge mutationnelle élevée. Le microenvironnement tumoral est également modifié chez les patients atteints de myélome. Les cellules stromales à proximité des cellules tumorales ont un phénotype altéré qui permet de supporter la croissance tumorale (sécrétion de cytokines, de facteurs de croissance). Il existe un déséquilibre immunitaire avec une augmentation du contingent cellulaire protumoral (cellules myéloïdes suppressives, lymphocytes T régulateurs) et, à l'inverse, une diminution de l'activité antitumorale (épuisement des lymphocytes T cytotoxiques). Les analyses sur cellule unique ajoutent un degré de complexité puisqu'elles permettent de démontrer que l'hétérogénéité existe non plus seulement à l'échelle interindividuelle mais également intra-individuelle. La compréhension de toutes ces altérations biologiques est primordiale pour identifier d'éventuelles anomalies pouvant être ciblées par de nouveaux traitements.