L'acronimo Cadasil si riferisce a un'affezione ereditaria autosomica dominante rara delle piccole arterie cerebrali, responsabile di infarti sottocorticali e di un danno diffuso della sostanza bianca. La malattia è dovuta a mutazioni stereotipate del gene NOTCH3 , che codifica per un recettore espresso dalle cellule muscolari lisce arteriolari e dai periciti capillari. Queste varianti portano a un accumulo anomalo del dominio extracellulare del recettore nella parete vascolare e al sequestro di proteine della matrice extracellulare, all'origine di un'alterazione progressiva della microcircolazione cerebrale. Le prime manifestazioni cliniche più frequenti sono le crisi di emicrania con aura, che iniziano tra i 20 e i 40 anni. Gli eventi ischemici interessano il 70-80% dei pazienti e abitualmente si verificano intorno ai 50 anni. I disturbi cognitivi sono di gravità variabile: presenti molto presto durante l'evoluzione della malattia, diventano evidenti solo tra i 50 e i 60 anni. Si osserva frequentemente un'apatia. La demenza è quasi costante nella fase terminale della malattia. La risonanza magnetica (RM) è sempre anormale in un paziente sintomatico e può rivelare anomalie già nella fase presintomatica, talvolta fin dall'adolescenza. Le lesioni tipiche comprendono ipersegnali della sostanza bianca, piccoli infarti profondi all'interno della sostanza bianca e dei nuclei grigi, spazi perivascolari dilatati e microsanguinamenti. La diagnosi di certezza di Cadasil si basa sullo screening molecolare di NOTCH3 . Esiste una notevole variabilità interindividuale nella gravità della malattia. Le varianti che interessano i domini epidermal growth factor (EGF) da 1 a 6 del dominio extracellulare sono generalmente responsabili di forme gravi della malattia. Quelle che interessano i domini EGF da 7 a 34 possono essere associate a forme gravi e a forme attenuate o addirittura silenti. La gravità sembra quindi essere in parte modulata dalla posizione della variante, anche se ciò non basta a spiegare tutta la variabilità fenotipica.