Une fièvre prolongée d'origine inexpliquée est définie par une température supérieure à 38,3 °C constatée à plusieurs reprises, pendant 3 semaines, sans cause évidente après un examen clinique et une première série d'examens de routine. La multiplicité des causes possibles de fièvre prolongée peut a priori rebuter, mais en fait la démarche diagnostique peut assez facilement être schématisée, permettant de classer la plupart des patients en quatre grands groupes étiologiques : les causes infectieuses, tumorales, inflammatoires et diverses. Un interrogatoire précis portant sur les antécédents du patient et sur l'histoire de sa maladie, ainsi qu'un examen clinique minutieux restent fondamentaux, moyennant quoi bon nombre de diagnostics peuvent être faits par le généraliste en ambulatoire. Il faut éviter de prescrire des antibiotiques à l'aveugle. Parfois, une hospitalisation est nécessaire, soit parce que le patient est en mauvais état général, soit afin d'entreprendre des examens complémentaires plus complexes qui sont généralement effectués en deux vagues successives. Le scanner thoracoabdominal et la biopsie d'artère temporale chez le sujet âgé sont des outils diagnostiques performants. La tomographie d'émission de positons au fluorodéoxyglucose couplée au scanner est un examen prometteur en cours d'évaluation. Malgré ces investigations, 25 % environ des fièvres prolongées restent sans diagnostic ; le plus souvent, elles finissent par régresser spontanément, sans traitement. Parfois, il faut entreprendre en milieu hospitalier des traitements d'épreuve.