Progrès récents dans les affections héréditaires responsables d'accidents vasculaires cérébraux - 01/01/96
INSERM U 25, faculté de médecine Necker, 156, rue de Vaugirard, 75730 Paris cedex 15 France
Riassunto |
Les progrès considérables de la génétique moléculaire ont permis d'identifier récemment les gènes responsables de nombreuses affections héréditaires, en particulier de plusieurs affections entraînant la survenue d'accidents vasculaires cérébraux (AVC). Les informations ainsi obtenues permettent la mise au point d'outils diagnostiques génotypiques fiables, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de ces affections et bien souvent de nouvelles approches nosologiques et thérapeutiques, débordant largement le cadre des formes familiales de ces affections.
Selon le mode de transmission des maladies héréditaires, on distingue des affections polygéniques, des affections monogéniques encore appelées mendéliennes et enfin des affections beaucoup plus rares de transmission mitochondriale. Les affections polygéniques telles que le diabète et l'hypertension artérielle sont de loin les plus fréquentes des affections à composante génétique responsables d'AVC. Toutefois, les difficultés méthodologiques rencontrées dans l'analyse des affections polygéniques rendent encore actuellement très complexe l'identification des gènes de susceptibilité de ces affections et les données obtenues, si elles fournissent des informations importantes pour la compréhension de la physiopathologie et de l'épidémiologie de ces affections, ne seront probablement pas applicables au domaine clinique avant plusieurs années.
Il existe au moins une cinquantaine d'affections monogéniques pouvant être responsables d'AVC chez l'adulte [9]. Ces affections peuvent être classées de différentes façons selon que l'on s'intéresse à leurs manifestations cliniques et en particulier au type d'accidents observés (ischémiques ou hémorragiques, emboliques ou thrombotiques etc.), aux manifestations associées ou bien à l'anomalie moléculaire en cause. La protéine défectueuse en cause peut être identifiée depuis de nombreuses années comme dans certains déficits en protéines de la coagulation ou diverses affections métaboliques. La plupart de ces affections, dans lesquelles le système nerveux central n'est souvent qu'un des territoires d'expression, ont d'abord été caractérisées sur le plan biochimique, puis le gène identifié par les méthodes dites de la génétique " classique ". Elles bénéficient de tests diagnostiques basés sur des méthodes biochimiques qui peuvent être utilisés pour l'analyse des patients et des sujets à risque ainsi que pour le diagnostic anténatal lorsqu'il est justifié. Toutefois, dans un très grand nombre d'affections génétiques vasculaires, l'anomalie protéique en cause est inconnue. Ce sont ces affections qui ont bénéficié très récemment ou vont bénéficier dans les années à venir des apports de la génétique " inverse ". Cette méthode permet, en l'absence de toute connaissance préalable sur la protéine anormale, de localiser puis d'identifier le gène responsable et d'en déduire ainsi la séquence de la protéine anormale. La localisation et/ou l'identification du gène muté fournit immédiatement au clinicien des outils diagnostiques génotypiques pour les patients et les sujets à risque. Outre leurs applications diagnostiques immédiates, les informations apportées par l'identification des gènes en cause dans ces maladies monogéniques permettent souvent d'ouvrir des champs d'exploration nouveaux pour la compréhension des mécanismes de ces affections et de leur approche thérapeutique. Ces données ont également souvent des applications directes pour l'approche des formes non familiales de ces affections.
En raison du développement actuel considérable des applications de la génétique inverse, il nous a semblé important, après un rappel rapide des méthodes utilisées, indispensable à une bonne compréhension des indications et de l'interprétation des tests diagnostiques génotypiques, de détailler les apports nosologiques pratiques de la localisation et/ou de l'identification récentes du ou des gènes mutés responsables à travers trois exemples de maladies vasculaires familiales, les formes familiales de cavernomes cérébraux, la maladie de Rendu-Osler, le CADASIL (" cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ") et la migraine hémiplégique familiale. De nombreuses autres affections vasculaires familiales ont déjà, telles la maladie de von Hippel-Lindau [9], ou vont bénéficier dans un futur proche de ces techniques, en particulier les formes familiales d'anévrysmes cérébraux, certaines formes de dysplasie vasculaire etc.
Mappa
- Tumeurs cérébrales primitives de l'enfant
- P. Chastagner, F. Doz, O. Klein, V. Bernier, E. Schmitt, G. Gauchotte, F. Fouyssac
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