On entend par cholestases génétiques les cholestases dues à des mutations inactivatrices portant sur les gènes codant pour les protéines assurant le transport des acides biliaires et des phospholipides dans la bile, respectivement ATP8B1 (ou FIC1), BSEP (ou ABCB11), MDR3 (ou ABCB11). Les tableaux cliniques sont représentés par les cholestases familiales progressives touchant les nourrissons, les enfants, voire les adultes jeunes, la cholestase récurrente bénigne, la lithiase biliaire de cholestérol des sujets jeunes (ou « low phospholipid associated cholelithiasis »). La cholestase gravidique résulte de la combinaison de variations alléliques portant sur les gènes codant les transporteurs biliaires et de facteurs hormonaux ou d'environnement. Les hyperbilirubinémies génétiques ou constitutionnelles ne s'accompagnent pas de cholestase. Elles relèvent d'anomalies portant sur le gène UGTA1, responsable de la conjugaison de la bilirubine à l'acide glucuronique, étape indispensable à l'élimination biliaire, et sur le gène MRP2, responsable du transport canaliculaire. Les principaux tableaux cliniques sont représentés par la maladie de Gilbert, les syndromes de Crigler-Najjar et le syndrome de Dubin-Johnson.