La muqueuse digestive, par l'importance de la surface d'échange, constitue une porte d'entrée principale à de multiples antigènes exogènes. Les antigènes d'origine digestive pénètrent par deux voies principales : certains sont dégradés par les entérocytes qui peuvent présenter certains peptides via le récepteur CD1 aux lymphocytes T. D'autres passent à travers des cellules entérocytaires spécialisées en regard des plaques de Peyer, appelées cellules « M », sans être dégradés, et ce sont les cellules dendritiques classiques qui vont présenter les antigènes dégradés aux cellules T de la plaque de Peyer. L'afflux de multiples antigènes par la voie digestive aboutit habituellement à une tolérisation de ces antigènes. Cette propriété passe par deux types de tolérance : une tolérance de haute dose qui fait appel, soit à une délétion, soit à une anergie des lymphocytes T. Un autre type de tolérance à faible dose fait appel à une stimulation de lymphocytes Th2 ou Th3 produisant du TGF-β. Cette cytokine est capable d'empêcher la prolifération lymphocytaire et la production d'anticorps vis-à-vis de l'antigène administré par voie digestive mais également des lymphocytes de voisinage présents dans l'organe où ont migré les lymphocytes Th3 d'origine digestive. Cette tolérance, de type « spectateur innocent » est mise à profit dans les tentatives thérapeutiques de tolérance orale. Ainsi plusieurs modèles de polyarthrites expérimentales, se sont avérés modulables par une administration orale préalable par du collagène II bovin. La sévérité des arthrites est très atténuée. Les premières tentatives menées chez l'homme dans la polyarthrite rhumatoïde ont donné des résultats encourageants.

Because the gastrointestinal mucosa is a vast interface between the body and the environment, it is the main entry site for many environmental antigens. Enterocytes can cleave environmental antigens into peptides, bind these peptides to their CD1 receptor, and present them to T cells. Intact antigens can penetrate through specialized Peyer patch enterocytes called “M cells”; they are then degraded and presented by dendritic cells to Peyer patch T cells. The influx of multiple antigens through the gastrointestinal mucosa usually results in tolerance. High-dose tolerance is due to T cell deletion or anergy, whereas low-dose tolerance involves activation of TGFβ-producing Th2 or Th3 cells. TGFβ inhibits lymphocyte proliferation and the production of antibodies to ingested antigens; in addition, it blocks the proliferation of lymphocytes in organs to which gastrointestinal Th3 lymphocytes migrate. This “innocent bystander” effect has been used to try to induce oral tolerance. For instance, pretreatment with oral bovine type II collagen has proved capable of modulating several models of experimental polyarthritis. Arthritis severity was considerably reduced. Preliminary attempts in humans with rheumatoid arthritis have yielded promising results.