Toute rate palpable est considérée comme pathologique. Une splénomégalie peut être asymptomatique, ou révélée par des douleurs abdominales à type de pesanteur de l'hypochondre gauche. Une splénomégalie volumineuse peut se compliquer d'infarctus, d'hématome sous-capsulaire, révélés par une douleur violente, puis un fébricule, voire d'une rupture de rate, responsable d'un choc hémorragique. Une pancytopénie peut être associée à la splénomégalie, sans préjuger de la cause, par séquestration des éléments figurés du sang ou par hémodilution. La démarche diagnostique intègre des éléments cliniques (fièvre, hépatomégalie, signes d'hypertension portale, adénopathies), biologiques (numération-formule sanguine [NFS] avec frottis sanguin, C-reactive proteine [CRP], sérologies virales, hémocultures) et des examens complémentaires morphologiques (échographie abdominale avec Doppler, endoscopie œsogastroduodénale à la recherche de varices œsophagiennes, scanner thoraco-abdomino-pelvien à la recherche d'adénopathies). Les principales étiologies sont l'hypertension portale, l'infiltration réactionnelle en contexte infectieux et les hémopathies malignes.