L'explosion du diabète de type 2 dans le monde, son évolution clinique inéluctable récemment démontrée et le lien étroit entre glycémie et microangiopathie justifient l'urgence de nouveaux traitements plus agressifs. Ceci signifie soit une polythérapie, avec ses risques inhérents et souvent mal connus, soit des molécules nouvelles et puissantes. Dans la première partie de cette revue ont été analysés précisément plusieurs mécanismes ne nécessitant pas l'insuline et susceptibles d'augmenter fortement le transport du glucose dans les cellules. Le choix d'une telle cible thérapeutique requiert cependant 1) un contexte favorable en provenance d'expériences récentes de type pharmacologique ou de biologie cellulaire et 2) l'assurance que le système vasculaire est apte à tolérer une stimulation supraphysiologique et relativement incontrôlée du transport de glucose;

Pour des raisons exposées pour chaque hypothèse sélectionnée, il apparaît qu'aucune de ces cibles potentielles ne satisfait à l'exigence indispensable d'une combinaison de puissance d'action et de tolérabilité à long terme. La distribution ubiquiste des transporteurs GLUT1 sur les parois vasculaires étend même cette question au principe même d'une augmentation permanente du transport de glucose.

En conclusion, une analyse approfondie laisse peu d'espoirs quant à une nouvelle entité pharmacologique issue de mécanismes originaux impliqués dans le transport du glucose non dépendant de l'insuline, qui représente pourtant ¾ du transport total de glucose dans l'organisme.

The worldwide burden of diabetes, the unavoidable worsening which is observed in long-term clinical trials despite treatment and the close link between glycaemia and microangiopathy appeal for much stronger treatment strategies. This, in turn, either requires polypharmacy (with new risks) or new, more powerful drugs to be invented.

The first part of this review dealt with a thorough analysis of pros and cons for some selected pathways which could potentially increase glucose uptake without necessitating insulin. The choice of such targets for developing completely new drugs, however, requires a favourable background from existing tentatives with either drugs or cell biology approaches. Moreover, because vascular complications are what must ultimately be avoided when treating diabetic patients, we must be sure that increasing glucose uptake in a fashion which is no more controlled by normal physiology is compatible with the physiology of vascular cells (long-term tolerance). The aspect of drug side-effects must therefore be considered systematically.

For reasons which are individually developped, it appears that each of the potential pathways analyzed either lacks sufficient power and/or is likely to induce side effects which are not acceptable for long-term application. The fact that GLUT-1 transporters are ubiquituously distributed even extends this cardinal question to the general principle of increasing glucose uptake.

In conclusion a precise evaluation suggests that, although non-insulin dependent glucose uptake represents ¾ of whole body glucose transport, it is difficult to consider such mechanisms able to generate a new treatment fulfilling the unavoidable request of combined efficacy and tolerability