La composante génétique ou héritabilité dans la dépression est estimée à 40 %. Cela signifie que des gènes de vulnérabilité, ou de protection, sont impliqués dans cette pathologie. Les différentes stratégies et l'avancée des techniques de biologie moléculaire et génétique ont permis d'identifier des variants dans des gènes candidats pour la dépression. Ainsi, des gènes de la voie de la sérotonine, dont le gène 5HTT/SLC6A4, codant le transporteur de la sérotonine, et le gène TPH2, codant l'enzyme de synthèse de la sérotonine, ont des variants associés à la dépression. D'autres gènes, de la voie du cortisol, dont le gène FBKP5, codant une protéine cochaperonne régulant négativement les récepteurs aux glucocorticoïdes, ou les gènes codant les récepteurs CRHR1 et CRHR2, ont également été identifiés comme associés à la vulnérabilité à la dépression. De nouveaux gènes, impliqués dans la mise en place cérébrale ou son fonctionnement, comme le gène PCLO qui code la protéine PICCOLO, molécule clé dans la transmission monoaminergique, viennent récemment d'être caractérisés par des études pangénomiques de GWAS (genome-wide association study). Beaucoup de ces gènes candidats de vulnérabilité à la dépression s'avèrent également être des gènes codant les produits des cibles médicamenteuses des antidépresseurs et sont également identifiés comme associés à la réponse pharmacogénétique. Les associations génétiques dans la dépression ont à ce jour un effet modeste, et c'est l'analyse de grands échantillons de patients et contrôles qui permettent de les révéler. L'avènement du séquençage haut débit permettra d'identifier de nouveaux variants ou des mutations dans ces gènes qui pourront augmenter la part du risque attribuable dans la dépression. L'analyse de phénotypes cliniques plus spécifiques permettra de caractériser des groupes de patients plus homogènes et pour lesquels des variants dans un ou quelques gènes sont associés à la pathologie. Cependant, ces études gènes et environnement en sont encore à leurs prémices.