La sensibilité des voies de signalisation aux signaux moléculaires conditionne la qualité de l’ajustement métabolique et de la réponse adaptative à l’exercice physique. Celle-ci est entre autres déterminée par le statut « redox ». Plusieurs évidences nous conduisent à penser que PPARβ/Δ, un facteur contrôlant la transcription de gènes du métabolisme des acides gras, de la différenciation cellulaire et de l’inflammation par des mécanismes trans-activationnels (ligand-dépendants) et trans-répressionnels (interaction avec NFκB), est impliqué dans l’adaptation à l’exercice aérobie. Nous émettons l’hypothèse qu’un apport en acide α-lipoïque (α-LA), un puissant antioxydant, module la réponse transcriptionnelle de PPARβ/Δ par des mécanismes impliquant les voies moléculaires du stress.

Nous avons maintenu des myotubes C2C12 et C2C12 surexprimant PPARβ/A ou PPARβ/A-DN dans des conditions standards ou « stressantes ». Ces cellules ont été traitées avec de l’α-LA (50 à 500μM) et/ou du GW0742 (agoniste spécifique de PPARβ/A ; 0,3 à 300 nM) pendant 48h et/ou par des inhibiteurs spécifiques de voies moléculaires du stress. L’activité agoniste de l’α-LA sur PPARp/A a été mesurée dans un système de transfection des cellules HEK293 par un vecteur PPRE-Luciférase. Les analyses ont été effectuées par qPCR et Western Blot. Des études in vivo chez des souris males C57Bl6 (3 mois ou 22 mois) ont été menées en complément des études in vitro. Les souris ont été soumises à 7 semaines d’entrainement volontaire sur roue d’activité ou à un exercice forcé « stressant » de course sur tapis roulant.

Le traitement par l’α-LA des myotubes C2C12 affecte significativement l’expression de gènes cibles de PPARβ/Δ (ex. PDK4, CPT1a, catalase, Prkag3, Myh7). En revanche, l’α-LA ne présente pas d’activité agoniste de PPARβ/Δ. Les quantités d’ARNm et de protéine PPARp/A sont significativement plus élevées (x2) dans les cellules traitées à l’α-LA (300μM). La protéine PPARβ/Δ exprimée en réponse à l’α-LA est fonctionnelle puisqu’un co-traitement à l’α-LA potentialise les effets géniques du GW0742. Comme le traitement par l’α-LA, l’inhibition de la voie c-Jun N-terminal kinase (JNK) par le SP-600125 (30μM), augmente significativement (x2) les concentrations d’ARNm et de protéine PPARβ/Δ et module le niveau d’expression de ses gènes cibles. Le traitement par l’α-LA diminue la forme phosphorylée de JNK et de c-Jun dans les C2C12. Dans le vastus lateralis de souris, l’expression de PPARβ/Δ est augmentée (x2) par l’entrainement volontaire, et diminuée en réponse à des situations physiologiques stressantes (vieillissement, exercice forcé).

L’entrainement volontaire chez la souris et le traitement des myotubes par l’α-LA augmente l’expression de PPARβ/Δ et ses gène-cibles. Ces effets apparaissent médiés par une modulation du niveau d’activité de la voie JNK. Il reste à élucider si les effets de l’α-LA « miment » réellement les effets de l’entrainement ou s’ils contrebalancent les conséquences de l’inactivité physique. Si tel est le cas, l’α-LA pourrait être envisagé comme un traitement préventif des conséquences métaboliques de la sédentarité lorsque l’activité physique est impossible.