The term pseudohypoparathryoidism (PHP) refers to a group of rare genetic and epigenetic disorders characterized by resistance to the action of parathyroid hormone (PTH) that activates cAMP signaling in target cells. Together with pseudohypoparathyroidism, Albright hereditary osteodystrophy (AHO) and progressive osseous heteroplasia (POH) represent rare, related and deeply impairing disorders encompassing heterogeneous features, such as brachydactyly, ectopic ossifications, short stature, mental retardation and endocrine deficiencies due to resistance to the action of different hormones. The two main subtypes, PHP-Ia and PHP-Ib, are caused by mutations in GNAS exons 1-13 and methylation defects in the imprinted GNAS cluster respectively, while mutations in the PRKAR1A and PDE4D genes (also involved in mediating cAMP signalling) have been demonstrated in patients with acrodysostosis, a disease of bone formation with characteristics similar to AHO. The molecular overlap among these disorders indicates the need for different classification models and seriously alters our understanding of the mechanisms through which GNAS defects, together with the new recently described defects involving other components of the cAMP signalling cascade, cause AHO-related disorders.

Le terme de pseudohypoparathyroïdie (PHP) se rapporte à un groupe de désordres génétiques et épigénétiques rares, caractérisés par une résistance à l’action de l’hormone parathyroïdienne (PTH) qui active la signalisation de l’AMPc dans les cellules cibles. En même temps que la pseudohypoparathyroïdie, l’ostéodystrophie héréditaire d’Albright (OHA) et l’hétéroplasie osseuse progressive (HOP) représentent des désordres rares, en interrelation et profondément affligeants, réunissant des données hétérogènes, comme la brachydactylie, les ossifications ectopiques, la petite taille, le retard mental et des déficits endocriniens liés à la résistance à l’action de différentes hormones. Les deux principaux sous-types, PHP-Ia et PHP-Ib, ont pour cause respectivement des mutations des exons 1-13 de GNAS et des défauts de méthylation de l’empreinte de GNAS, tandis que des mutations des gènes de PRKAR1A et de PDE4D (également impliqués dans la signalisation de l’AMPc) ont été prouvées chez des patients atteints d’acrodysostose, une maladie de la formation osseuse possédant des caractéristiques analogues à celles de l’OHA. Le recouvrement moléculaire entre ces désordres indique le besoin de classifier ces différents modèles, et altère sérieusement notre compréhension des mécanismes par lesquels des altérations de GNAS sont responsables des désordres en liaison avec l’OHA, ce à quoi s’ajoutent les nouveaux désordres récemment décrits impliquant d’autres composants de la cascade de signalisation de l’AMPc.