Les œstrogènes régulent de nombreux processus physiologiques chez les mammifères, incluant la reproduction. Leurs actions sont relayées via leur liaison aux récepteurs des œstrogènes (ER) α et β, respectivement codés par les gènes ESR1 et ESR2. Une résistance aux œstrogènes associée à une mutation du récepteur ERα a été décrite initialement chez un homme en 1994 (Smith NEJM) et une femme en 2013 (Quaynor NEJM) puis dans une fratrie rapportée par notre équipe en 2017 (Bernard JCEM). Nous avons identifié une mutation homozygote originale d’ESR1 chez 2 sœurs et 1 frère issus d’une famille consanguine, présentant un impubérisme et un retard d’âge osseux témoignant d’une insensibilité aux œstrogènes. Les 2 sœurs présentaient des ovaires augmentés de volume et polykystiques. Des analyses fonctionnelles du récepteur muté ont été réalisées et différents ligands d’ERα ont été testés in vitro pour leur capacité éventuelle à augmenter l’activité transcriptionnelle du récepteur muté. La description et l’analyse de cette famille a permis de mieux affiner l’éventail phénotypique de cette maladie exceptionnelle. Les conséquences à long terme, notamment métaboliques et cardiovasculaires, des taux circulants élevés d’œstrogènes chez ces patients restent à préciser.