EZH2, la sous-unité catalytique du complexe répresseur Polycomb PRC2, joue un rôle fondamental dans la régulation de l’expression des gènes impliqués dans le développement et les processus de différenciation cellulaire, notamment via la catalyse de la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3. EZH2 participe notamment à la régulation de la différenciation des cellules B après activation par un antigène. Cette enzyme a été retrouvée dérégulée dans de nombreux cancers. L’activité oncogénique associée à EZH2 dans certaines hémopathies et tumeurs solides représente une cible thérapeutique intéressante. Au niveau préclinique comme clinique, de plus en plus d’études mettent en évidence l’efficacité d’inhibiteurs d’EZH2 sur les cellules cancéreuses surexprimant ou présentant des mutations activatrices d’EZH2. EZH2 joue notamment un rôle majeur dans la physiopathologie du myélome multiple, une hémopathie maligne affectant les plasmocytes dans la moelle osseuse dans lesquelles une surexpression d’EZH2 est retrouvée. Dans cette revue, nous présenterons EZH2 d’un point de vue mécanistique, puis nous décrirons son rôle au cours du développement et au cours de la différenciation des cellules B. Enfin, nous aborderons les fonctions et dérégulations d’EZH2 dans les cancers, dans la physiopathologie du myélome multiple et l’intérêt de l’utilisation d’inhibiteurs d’EZH2 d’un point de vue thérapeutique.

Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) is a histone methyltransferase that functions as the catalytic subunit of the polycomb repressive complex 2 (PRC2). PRC2 represses gene transcription through tri-methylation of lysine 27 of histone 3 (H3K27me3) by its catalytic subunit EZH2. EZH2 is also involved in normal B cell differentiation. EZH2 deregulation has been described in many cancer types including hematological malignancies. The oncogenic addiction of tumor cells to EZH2 represents a therapeutic target in several hematological malignancies and solid cancers. Specific small molecules have been recently developed to target cancer cells with EZH2 overexpression or activating mutation. Their therapeutic potential is currently under evaluation. In particular, EZH2 is overexpressed in multiple myeloma (MM), a neoplasia characterized by the accumulation of clonal plasma cells within the bone marrow, with biological functions in the pathophysiology. This review summarizes the roles of EZH2 in B cell differentiation and pathologic hematological processes with a particular focus in multiple myeloma. We also discuss recent advances in the development of EZH2 inhibitors for the personalized treatment of patients with hematological malignancies.