Les pneumopathies interstitielles diffuses de la polyarthrite rhumatoïde sont associées à une taille plus courte des télomères et un excès de variants rares au sein de gènes impliqués dans les téloméropathies - 18/12/22
, T. Doyle 3, A. Walts 4, B. Granger 5, R. Borie 6, C. Kannengiesser 7, M. Soubrier 8, V. Dominique 9, C. Boileau 7, L. Wemeau-Stervinou 10, M.P. Debray 11, S. Marchand-Adam 12, C. Richez 13, H. Nunes 14, R.M. Flipo 15, T. Schaeverbeke 16, N. Saidenberg-Kermanac’h 17, L. Joyce 18, B. Crestani 19, P. Dieudé 20Riassunto |
Introduction |
Une taille courte des télomères (TL) a été associée à certaines pneumopathies interstitielles diffuses (PID), notamment la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Dans les formes familiales de fibroses pulmonaires, cette diminution est notamment liée à des variants rares délétères au seins de gènes associés aux téloméropathies (Telomere related genes, TRG). Devant les similarités entre la FPI et la PID associée à la polyarthrite rhumatoïde (PR), notre objectif était d’étudier l’impact de la PID sur : i) la taille des télomères dans la PR ; et ii) la fréquence de variants rares prédits comme délétères au sein des TRG.
Patients et méthodes |
Dans une étude génétique d’association cas-témoins, nous avons inclus des patients atteints de PR avec (cas) et sans PID (témoins). La taille des TL a été mesurée sur des leucocytes du sang périphérique et comparée entre les deux populations. Les données de séquençage d’exome (WES) ont été analysées afin d’identifier des variants rares prédits comme délétères (fréquence<0,1 % dans la base de donnée GnomAD, impact délétère selon les score SIFT et/ou POLYPHEN et score CADD ≥ 15) au sein de 14 gènes candidats (TERT, TERC, PARN, RTEL1, TINF2, ACD, POT1, CTC1, NAF1, ZCCHC8, NHP2, NOP10, WRAP53 et DKC1). Un Burden test a été réalisé afin de comparer la fréquence des variants codants rares entre les deux populations.
Résultats |
L’analyse de la longueur des TL a inclus 150 patients avec PR-PID et 205 PR sans PID. Après ajustement pour l’âge, le sexe, le tabagisme, la durée de la PR et la prise de méthotrexate, la PR-PID était associée à une taille plus courte de TL (OR=0,39, p<0,001). Ces résultats ont été répliqués en population indépendante nord-américaine (PR-PID=109, PR sans PID=86) : OR=0,42, p<0,001. L’étude des données de WES a été effectuée chez 391 patients (PR-PID=157, PR sans PID=115). Nous avons identifié 22 variants rares au sein de TERT, PARN, RTEL1, TINF2, ACD, CTC1, NAF1 et ZCCHC8 chez 21 patients. Un excès de variants rares était observé dans la PR-PID (8,9 % vs 3,5 %, OR=2,52 ; 95 % CI [1,06–6,06], p=0,037.
Conclusion |
La taille des TL est plus courte chez les patients PR-PID. Cette différence pourrait être en partie expliquée par un excès de mutation au sein de TERT, PARN, RTEL1, TINF2, ACD, CTC1, NAF1 et ZCCHC8.
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Vol 89 - N° S1
P. A35 - dicembre 2022 Ritorno al numero
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