Le dysfonctionnement du métabolisme des acides gras libres est un facteur déterminant menant à l'insulinorésistance et, chez les sujets prédisposés, au diabète de type 2. Pendant plusieurs décennies, l'existence du cycle de Randle (fondé sur l'inhibition des activités enzymatiques clefs de la glycolyse en présence d'acides gras) avéré dans le muscle cardiaque était admise dans le muscle squelettique. Même s'il peut partiellement rendre compte de l'insulinorésistance, d'autres mécanismes existent. Tout d'abord, l'accumulation intracellulaire de triglycérides peut interférer avec la voie de signalisation de l'insuline. Des intermédiaires du métabolisme des lipides déclenchent l'activation de serine/thréonine kinases (c-Jun N-terminal kinase, nuclear factor-kappaB, protéines kinases C) qui va phosphoryler le récepteur à l'insuline ou des substrats des récepteurs à l'insuline (IRS1). Un taux anormalement élevé d'acyl-CoA induit aussi un stress oxydatif qui participe également au dysfonctionnement de la voie de signalisation de l'insuline. Enfin, les acides gras peuvent également avoir une action génomique via leur interaction avec les récepteurs nucléaires PPARs.

Dysregulation of free fatty acids (FFA) metabolism is a key event responsible for etiology of insulin resistance and type 2 diabetes. According to the glucose-fatty acid cycle described by Randle and coll in the early sixties, preferential oxidation of FFA compared to glucose plays a major role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. However, beside the glucose-fatty acid cycle, other mechanisms are now described to explain molecular basis of insulin resistance. Recent studies have suggested that local accumulation of fat metabolites such as ceramides, diacylglycerol or acyl-CoA, inside skeletal muscle and liver may activate a serine kinase cascade -involving c-Jun N-terminal kinase, nuclear factor-kappaB, protein kinase C- leading to defects in insulin signaling and glucose transport. Inflammation and oxidative stress are also potent mechanisms wich could lead to insulin-resistance state. Finally, modulation of transcription by FFA through their binding to peroxisome proliferators activated receptors could also participate to impaired glucose metabolism.