S'abonner

Dapagliflozin modulates glucagon secretion in an SGLT2-independent manner in murine alpha cells - 23/11/17

Doi : 10.1016/j.diabet.2017.04.002 
A. Solini a, , G. Sebastiani b, L. Nigi b, E. Santini c, C. Rossi c, F. Dotta b,
a Department of surgical, medical, molecular and critical area pathology, university of Pisa, Via Roma 67, 56126 Pisa, Italy 
b Department of medicine, surgery and neuroscience, university of Siena and Fondazione Umberto di Mario-Toscana life science, Viale Bracci 18, 53100 Siena, Italy 
c Department of clinical and experimental medicine, university of Pisa, Pisa, Italy 

Corresponding author.

Bienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
Article gratuit.

Connectez-vous pour en bénéficier!

Abstract

Aim

SGLT2 inhibitors reduce renal glucose uptake through an insulin-independent mechanism. They also increase glucagon concentration, although the extent to which this is due to a direct effect on pancreatic alpha cells remains unclear.

Methods

In the present work, αTC1 cells treated with the SGLT2 inhibitor dapagliflozin (Dapa) were analyzed for glucose transporters, molecular mediators of hormone secretion, glucagon and GLP-1 release, and the effects of somatostatin. Data were validated in murine and human pancreatic islets.

Results

SLC5A2 (the SGLT2-encoding gene) was nearly undetectable in αTC1 cells, not even by a digital PCR technique using different probes. In contrast, SLC5A1 (the SGLT1-encoding gene) was constitutively abundant in αTC1 cells and in islets, and increased with Dapa. This was associated with greater glucagon release, preceded by increased expression of preproglucagon and HNF4α. Looking at the candidate intracellular signalling pathway, reduced PASK and increased AMPK-α2 expression were also detected. GLUT1 and GLUT2, as well as regulators of glucagon release and alpha-cell phenotype (chromogranin A, paired box 6, proprotein convertase 1/2, synaptophysin), were unaffected by Dapa, as were GLP-1 receptor expression and GLP-1 release. Low glucose did not influence the stimulatory effect of Dapa on glucagon release, but was instead almost fully reverted by SLC5A1 silencing. When the effect of Dapa on AMPK and PASK, emerging regulators of lipid and glucose metabolism, was tested, upregulated AMPK-α2 appeared to be involved in molecular signalling.

Conclusion

Our study has shown that, in αTC1 cells, Dapa acutely upregulates SGLT1 expression and increases glucagon release through an SGLT1-dependent mechanism, with SGLT2 expression virtually undetectable. These results suggest the involvement of SGLT1 in modulating glucagon increases following SGLT2 inhibition.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Alpha cells, Glucagon, SGLT1, SGLT2 inhibitors


Plan


© 2017  Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Ajouter à ma bibliothèque Retirer de ma bibliothèque Imprimer
Export

    Export citations

  • Fichier

  • Contenu

Vol 43 - N° 6

P. 512-520 - décembre 2017 Retour au numéro
Article précédent Article précédent
  • Clinical inertia and its impact on treatment intensification in people with type 2 diabetes mellitus
  • G. Reach, V. Pechtner, R. Gentilella, A. Corcos, A. Ceriello
| Article suivant Article suivant
  • The impact of incident depression on medication adherence in patients with type 2 diabetes
  • C. Lunghi, A. Zongo, J. Moisan, J.-P. Grégoire, L. Guénette

Bienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.

Mon compte


Plateformes Elsevier Masson

Déclaration CNIL

EM-CONSULTE.COM est déclaré à la CNIL, déclaration n° 1286925.

En application de la loi nº78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, vous disposez des droits d'opposition (art.26 de la loi), d'accès (art.34 à 38 de la loi), et de rectification (art.36 de la loi) des données vous concernant. Ainsi, vous pouvez exiger que soient rectifiées, complétées, clarifiées, mises à jour ou effacées les informations vous concernant qui sont inexactes, incomplètes, équivoques, périmées ou dont la collecte ou l'utilisation ou la conservation est interdite.
Les informations personnelles concernant les visiteurs de notre site, y compris leur identité, sont confidentielles.
Le responsable du site s'engage sur l'honneur à respecter les conditions légales de confidentialité applicables en France et à ne pas divulguer ces informations à des tiers.


Tout le contenu de ce site: Copyright © 2024 Elsevier, ses concédants de licence et ses contributeurs. Tout les droits sont réservés, y compris ceux relatifs à l'exploration de textes et de données, a la formation en IA et aux technologies similaires. Pour tout contenu en libre accès, les conditions de licence Creative Commons s'appliquent.